黃華銀, 姜 艷, 邊廣嶺, 宗 華, 宋 玲 , 孫小強(qiáng)

(1. 常州大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院,江蘇 常州 213164; 2. 中國(guó)科學(xué)院 福建物質(zhì)結(jié)構(gòu)研究所,福建 福州 350002)

具有光學(xué)活性的手性醇是合成許多天然產(chǎn)物和手性藥物的重要中間體[1，2]。手性催化乙基鋅試劑對(duì)醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)是合成手性醇的重要方法之一，該方法的關(guān)鍵是設(shè)計(jì)和合成具有高效催化活性的手性配體和手性催化劑[3]。近幾十年來(lái)，人們?cè)O(shè)計(jì)并合成了各種各樣的手性配體(如手性二醇類[4，5]、磺酰胺類[6，7]、氨基醇類[8，9]、噁唑啉類[10]等)來(lái)催化該類反應(yīng)，均取得了較好的效果，但是大多數(shù)都要使用價(jià)格昂貴的手性化合物作為手性源。如何利用廉價(jià)易得的手性源來(lái)設(shè)計(jì)合成高效的手性催化劑仍然是研究的重要課題。

氨基酸是天然的手性源，廉價(jià)易得，可以衍生出許多種手性配體，近年來(lái)逐漸被重視。L-纈氨酸是眾多手性氨基酸中比較典型的一種，它來(lái)源廣泛，價(jià)格便宜，而且具有非常好的立體空間結(jié)構(gòu)，近年來(lái)引起了廣泛的關(guān)注和研究。2003年，Christopher T Seto小組[11]研究了L-纈氨酸衍生的酰胺類手性配體用于催化乙基鋅對(duì)醛的不對(duì)稱加成，獲得了比較好的收率(91%)和中等ee值(41%); 2007年，Kazuaki Ishihara小組[12]研究了纈氨酸衍生的膦酰胺類配體催化醛酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)，取得了很好的催化效果(收率97%, 95%ee)。但是，至今尚未有人研究纈氨酸衍生的磺酰胺類配體催化醛酮的不對(duì)稱加成反應(yīng)。

本文以L-纈氨酸為原料，合成了三個(gè)新的L-纈氨酸衍生的磺酰胺類手性配體(1a～1c, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)NMR和MS表征。以二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成(Scheme 2)為探針反應(yīng)，考察了1的催化性能。研究結(jié)果表明，1均具有較好的催化活性和手性誘導(dǎo)能力，尤其是1b催化加成反應(yīng)的最高收率99%， (S)-1-苯基丙醇的最佳ee值72%。

Scheme1

Scheme2

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

(S)-3-甲基-1-(1-吡咯基)丁基-2-胺(2)按文獻(xiàn)[12]方法合成;1.5 mol·L-1二乙基鋅的甲苯溶液、樟腦磺酰氯、對(duì)甲基苯磺酰氯和硼氫化鈉,百靈威化學(xué)試劑有限公司；層析用硅膠和薄層層析板,青島海洋化工廠;其余試劑均為市售分析純，使用前經(jīng)常規(guī)干燥處理。

1.2 合成

(1)1a和1b的合成

(2)1c的合成

1.3 1催化乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)

氮?dú)獗Ｗo(hù)，在干燥的Schlenck試管中加入1a93.3 mg(0.30 mmol),于0 ℃加入二乙基鋅2 mmol,攪拌30 min;緩慢滴加苯甲醛(1 mmol)的甲苯溶液1 mL,滴畢，反應(yīng)24 h。加入飽和氯化銨10 mL，用乙酸乙酯(3×10 mL)萃取，合并萃取液，用飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑, 快速柱層析(洗脫劑:A=1 ∶10)分離得1-苯基丙醇112 mg，產(chǎn)率81.7%, (S)-1-苯基丙醇65.1%ee(HPLC)。

2 結(jié)果與討論

2.1 1的合成

合成1a和1b時(shí)，為了防止反應(yīng)溫度升高，有效地抑制副反應(yīng)，需要在冰浴冷卻下緩慢滴加3。由于該反應(yīng)需要在無(wú)水條件下進(jìn)行，因此使用的溶劑以及其他試劑需經(jīng)嚴(yán)格的干燥處理。

合成1c時(shí)，若采用AlLiH4還原，由于其反應(yīng)活性太高，會(huì)產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物；而使用NaBH4還原，無(wú)副反應(yīng)，原料幾乎完全轉(zhuǎn)化生成目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率高。

2.2 1的催化性能

以二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成為探針反應(yīng)，考察了1a～1c的催化性能,結(jié)果見表1。從表1可以看出，1都表現(xiàn)出了比較好的催化效果：1-苯基丙醇產(chǎn)率81.7%～99.0%， (S)-1-苯基丙醇的對(duì)映選擇性63.7%ee～65.9%ee。尤其是1b，1-苯基丙醇的產(chǎn)率高達(dá)99%， (S)-1-苯基丙醇的對(duì)映選擇性65.9%ee；1a與1c的催化效果差別不大。我們推斷，(S)-1-苯基丙醇的對(duì)映選擇性主要受氨基酸手性中心的控制，而與磺酰胺基團(tuán)所連的R基無(wú)太大關(guān)系。

表 1 1催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛不對(duì)稱加成反應(yīng)*

*反應(yīng)條件同1．3;a分離產(chǎn)率;b與文獻(xiàn)[12]值比較，由HPLC測(cè)定(S)-1-苯基丙醇的對(duì)映選擇性

2.3 1c催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成的反應(yīng)條件

以1c為催化劑，考察了反應(yīng)溫度、反應(yīng)時(shí)間、催化劑用量等對(duì)二乙基鋅對(duì)苯甲醛的不對(duì)稱加成反應(yīng)的影響，結(jié)果見表2。從表2可以看出，當(dāng)其他條件相同，反應(yīng)溫度從0 ℃降低到-10 ℃，產(chǎn)率有所下降(從99%降至68%)，ee值略有上升(最高為72%)；反應(yīng)溫度從0 ℃升至室溫時(shí)，產(chǎn)率也有所下降(從99%降至74.6%)，但ee值相對(duì)穩(wěn)定(57.4%～72.0%)；催化劑用量為5 mol%～15 mol%時(shí)，隨著催化劑用量的增加，產(chǎn)率和ee值稍微有所上升，但是并不是非常明顯；該反應(yīng)隨著反應(yīng)時(shí)間的增加，產(chǎn)率略有所上升，變化很小。

表 2 1c催化二乙基鋅對(duì)苯甲醛不對(duì)稱加成反應(yīng)*

*同表1

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