北京市房山區(qū)藥品檢驗(yàn)所（102400）吳小霞

加替沙星(gatifLoxacin)是美國(guó)百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)發(fā)的藥物，于1999年獲得FDA批準(zhǔn)上市，2003年在我國(guó)上市。加替沙星片的現(xiàn)行國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)為國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)《新藥轉(zhuǎn)正標(biāo)準(zhǔn)》。由于國(guó)內(nèi)外加替沙星不良反應(yīng)的臨床報(bào)道日益增多，2006年美國(guó)就將其撤出了全球市場(chǎng)，因此，在美國(guó)藥典、英國(guó)藥典、歐洲藥典以及日本藥典中早已不再收載加替沙星，其他相關(guān)國(guó)外標(biāo)準(zhǔn)也難以查詢。筆者按照國(guó)內(nèi)現(xiàn)行法定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)在對(duì)5廠家14個(gè)批次加替沙星片全檢的基礎(chǔ)上，對(duì)5廠家的加替沙星片質(zhì)量進(jìn)行了分析評(píng)價(jià)。

1 不同廠家加替沙星片基本情況

按照制備工藝的時(shí)間順序，片劑的制備工藝主要包括粉碎、過(guò)篩、混合、制粒、干燥與壓片等。

制備工藝中每個(gè)環(huán)節(jié)都直接影響著藥品質(zhì)量，其中的因素很多，如原料藥的質(zhì)量控制環(huán)節(jié)、輔料的選擇及壓片工藝等。采用不同的生產(chǎn)工藝可能會(huì)造成藥品質(zhì)量的顯著差異。不同廠家加替沙星片基本情況見(jiàn)附表1。

附表1 不同廠家加替沙星片基本情況匯總

附表2 總檢驗(yàn)數(shù)合格情況匯總

附表3 各企業(yè)檢驗(yàn)數(shù)合格情況匯總

附表4 加替沙星片溶出度測(cè)定結(jié)果

附圖1 5廠家溶出曲線對(duì)比圖

附圖2 湖北潛江批間溶出曲線對(duì)比圖

2 按法定標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)結(jié)果

2.1 總檢驗(yàn)數(shù)、各企業(yè)檢驗(yàn)數(shù)合格情況 見(jiàn)附表2、附表3。某藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的批號(hào)為090702的加替沙星片有關(guān)物質(zhì)不合格。按照加替沙星片國(guó)內(nèi)現(xiàn)行法定標(biāo)準(zhǔn)的要求，有關(guān)物質(zhì)的限度規(guī)定為：供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，單個(gè)雜質(zhì)峰面積不得大于對(duì)照溶液主峰面積的2.5倍(0.5%);各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對(duì)照溶液主峰面積的5.0倍（1.0%）。而實(shí)際測(cè)定結(jié)果為：?jiǎn)蝹€(gè)雜質(zhì)峰面積為主峰面積的3.7倍（0.74%），各雜質(zhì)峰面積之和為對(duì)照溶液主峰面積的10.3倍（2.05%），大大超出法定限度。

2.2 溶出度試驗(yàn) 5廠家14批次的加替沙星片溶出度、批內(nèi)均一性（片間精密度）、批間均一性見(jiàn)附表4。此外，還考察了5廠家加替沙星片溶出曲線的相似性及湖北潛江制藥加替沙星片溶出曲線的批間相似性，所得結(jié)果見(jiàn)附圖1和附圖2。

3 不合格原因分析

3.1 生產(chǎn)工藝對(duì)藥品質(zhì)量的影響 每一種藥品的生產(chǎn)工藝都包含著幾個(gè)甚至十幾個(gè)環(huán)節(jié)，僅片劑的生產(chǎn)工藝就包括粉碎、過(guò)篩、混合、制粒、干燥、壓片和包裝等。其中任何一個(gè)環(huán)節(jié)出現(xiàn)問(wèn)題都會(huì)影響藥品的質(zhì)量，如包裝這一環(huán)節(jié)，如果包裝封閉不嚴(yán)或者選用的材料不當(dāng)，就會(huì)造成藥品氧化分解變質(zhì)，最終導(dǎo)致藥品的有關(guān)物質(zhì)超限甚至產(chǎn)生毒性。

3.2 原料藥對(duì)藥品質(zhì)量的影響 加替沙星是一種合成原料藥，其合成分離步驟多而繁雜。在合成過(guò)程中，生成的大量中間體和副產(chǎn)物給分離純化環(huán)節(jié)帶來(lái)了很多困難。如果原料藥的純度沒(méi)有達(dá)到要求，最終結(jié)果就會(huì)使藥品的有關(guān)物質(zhì)超限。

3.3 儲(chǔ)存條件對(duì)藥品質(zhì)量的影響 不同的原料藥有不同的儲(chǔ)存條件要求，一般要求溫度適宜，相對(duì)干燥，通風(fēng)條件好，最長(zhǎng)的儲(chǔ)存期一般不超過(guò)三年。如果原料藥在儲(chǔ)存期間，由溫度過(guò)高，濕度過(guò)大，儲(chǔ)存期過(guò)長(zhǎng)而引起的發(fā)霉變質(zhì)，氧化分解，會(huì)產(chǎn)生大量的分解產(chǎn)物和雜質(zhì)。如果廠家把關(guān)不嚴(yán)，對(duì)發(fā)霉變質(zhì)的原料藥沒(méi)有及時(shí)加以處理，而是繼續(xù)使用，就會(huì)導(dǎo)致最終成品藥的有關(guān)物質(zhì)超限，形成質(zhì)量隱患。

4 檢驗(yàn)項(xiàng)目分析

4.1 性狀 主要為淡黃色薄膜衣片，顏色均一，符合標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。包衣的目的可能是為了掩蓋藥品的苦味，防止與空氣接觸而發(fā)生氧化變質(zhì)。

4.2 鑒別 采用紫外和液相兩種測(cè)定方法，液相的專屬性更高一些。用兩種方法測(cè)定結(jié)果顯示所有抽檢樣品全部符合規(guī)定。

4.3 檢查 重量差異全部符合規(guī)定；水分采用的是卡氏水分測(cè)定儀，測(cè)定結(jié)果表明所抽取的加替沙星片水分＜8%，符合規(guī)定。

4.4 含量測(cè)定 含量采用HPLC法測(cè)定，結(jié)果表明所有檢品全符合規(guī)定。

4.5 溶出度分析與評(píng)價(jià) 由附表4可見(jiàn)，所抽加替沙星片的溶出度均合格，且批間和批內(nèi)精密度較好。由附圖1可見(jiàn)，湖北潛江和四川珍珠兩廠家的溶出曲線相似性較好，在10min時(shí)平均溶出率均大于80%，并迅速達(dá)到平衡；四川百利、西安萬(wàn)隆和浙江尖峰三個(gè)廠家的溶出曲線比較接近，其中，西安萬(wàn)隆在30min時(shí)平均溶出率達(dá)到了87%，浙江尖峰達(dá)到了75%，四川百利只達(dá)到了58%。筆者試分析了原因，湖北潛江和四川珍珠規(guī)格均為0.2g/片，其余三個(gè)廠家規(guī)格均為0.1g/片，推測(cè)原因可能是由于不同廠家所采用生產(chǎn)工藝的不同而導(dǎo)致最終溶出曲線的差異。

由附圖2可見(jiàn)，湖北潛江批間溶出曲線對(duì)比圖可以看出，4個(gè)不同批號(hào)間的溶出曲線相似性較好，在10min時(shí)平均溶出率均大于80%，并迅速達(dá)到平衡，這說(shuō)明此廠生產(chǎn)的加替沙星片溶出度穩(wěn)定性較好。

綜上所述，從5個(gè)不同廠家14個(gè)批次加替沙星片全檢結(jié)果來(lái)看，此藥的總體質(zhì)量還是好的，只有個(gè)別廠家個(gè)別批次某項(xiàng)存在一些問(wèn)題。通過(guò)對(duì)不同廠家加替沙星片溶出度的分析可見(jiàn)，各個(gè)廠家的溶出度均符合規(guī)定，并且因生產(chǎn)工藝的不同而表現(xiàn)出顯著差異。