◆楊發(fā)麗 劉克文 楊 光

(北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院)

鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)
——2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)成果介紹

◆楊發(fā)麗 劉克文 楊 光

(北京師范大學(xué)化學(xué)學(xué)院)

經(jīng)過(guò)近40年的發(fā)展，鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)在大批科學(xué)家共同的努力下取得了巨大成就，為合成天然產(chǎn)物、復(fù)雜藥物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成為支撐制藥、材料化學(xué)、電子工業(yè)等現(xiàn)代工業(yè)文明的巨大力量。本文介紹了2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主理查德－赫克、根岸英一和鈴木章在鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展上作出的主要貢獻(xiàn)，并分析了該成果的主要應(yīng)用。

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng) 鈀催化交叉偶聯(lián) 應(yīng)用

2010年10月6日，瑞典皇家學(xué)院宣布將諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予美國(guó)科學(xué)家理查德－赫克、日本科學(xué)家根岸英一和鈴木章，以表彰他們開(kāi)發(fā)有效的連接碳原子以構(gòu)建復(fù)雜分子的方法——鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

一、鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)的相關(guān)背景

1.交叉偶聯(lián)反應(yīng)

偶聯(lián)反應(yīng)，從廣義上講，就是由兩個(gè)有機(jī)分子進(jìn)行某種化學(xué)反應(yīng)而生成一個(gè)新有機(jī)分子的過(guò)程。狹義的偶聯(lián)反應(yīng)是涉及有機(jī)金屬催化劑的碳－碳鍵生成的反應(yīng)，根據(jù)類(lèi)型的不同，又可分為自身偶聯(lián)反應(yīng)和交叉偶聯(lián)。交叉偶聯(lián)反應(yīng)是一個(gè)有機(jī)分子與另一有機(jī)分子發(fā)生的不對(duì)稱(chēng)偶聯(lián)反應(yīng)。

2.碳碳鍵形成的重要性

新碳－碳鍵的形成在有機(jī)化學(xué)中是極其重要的。人們了解了天然有機(jī)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)和性能，并根據(jù)有機(jī)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)，通過(guò)碳原子組裝成鏈，建立有機(jī)分子，最終實(shí)現(xiàn)天然有機(jī)物質(zhì)的人工合成。目前為止，人類(lèi)已經(jīng)利用有機(jī)合成化學(xué)手段創(chuàng)造出幾千萬(wàn)種物質(zhì)，且越來(lái)越多的有機(jī)物質(zhì)已經(jīng)廣泛應(yīng)用到制藥、建材、食品、紡織等人類(lèi)生活領(lǐng)域，我們的生活也幾乎離不開(kāi)有機(jī)物了。合成藥物、塑料等有機(jī)物質(zhì)時(shí)，需要用小的有機(jī)分子將碳原子連接在一起構(gòu)建新的復(fù)雜大分子，因而有機(jī)合成中高效的連接碳－碳鍵的方法是有機(jī)合成化學(xué)中的重要工具。從以往該領(lǐng)域諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)的授予情況也可以看出合成新碳－碳鍵的重要性:1912年維克多·格林尼亞因發(fā)明格林尼亞試劑——有機(jī)鎂試劑獲獎(jiǎng)，1950年迪爾斯和阿爾德因發(fā)明雙烯反應(yīng)迪爾斯－阿爾德反應(yīng)獲獎(jiǎng)，1979年維蒂希與布朗因發(fā)明維蒂希反應(yīng)共同獲獎(jiǎng)，2005年伊夫·肖萬(wàn)、羅伯特·格拉布、理查德·施羅克因在有機(jī)化學(xué)的烯烴復(fù)分解反應(yīng)研究方面作了突出貢獻(xiàn)獲獎(jiǎng)。

3.早期研究

碳原子化學(xué)性質(zhì)不活潑，碳原子之間不愿相互結(jié)合，因而涉及到兩個(gè)碳原子之間的化學(xué)反應(yīng)，條件要求便會(huì)比較苛刻。早在一百多年前，科學(xué)家們就已經(jīng)開(kāi)始在思考這個(gè)問(wèn)題了。1901年法國(guó)化學(xué)家維克多·格林尼亞發(fā)現(xiàn)金屬鎂與鹵代烴在醚溶液中反應(yīng)生成一類(lèi)高活性有機(jī)金屬鎂化合物，即以他的名字命名的“格式試劑”(通式RMgX，R代表烴基，X代表鹵素)，利用鎂原子強(qiáng)行塞給碳原子兩個(gè)電子，使碳原子變得活躍，可以和許多親電試劑反應(yīng)構(gòu)建碳－碳鍵。這項(xiàng)非常重要的成果，使格林尼亞獲得了1912年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。然而，由于格式試劑反應(yīng)活性太高，使這種方法在合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的大分子時(shí)具有很大局限:人們不能控制活躍的碳原子的行為，反應(yīng)往往產(chǎn)生大量的副產(chǎn)物，大大降低了反應(yīng)的效率;另一方面，格林尼亞反應(yīng)一般難以用來(lái)合成兩個(gè)不飽和碳之間的碳－碳鍵，如芳基與烯基之間的碳－碳鍵。

4.有機(jī)合成中的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

隨著時(shí)代發(fā)展，合成有機(jī)化學(xué)的研究愈加深入，20世紀(jì)后半期，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了大量通過(guò)過(guò)渡金屬催化來(lái)創(chuàng)造新有機(jī)分子的反應(yīng)，促使有機(jī)合成化學(xué)快速發(fā)展。特別是赫克、根岸英一和鈴木章發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，為化學(xué)家們提供了一個(gè)更為精確有效的工具。

三位科學(xué)家發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中都使用了金屬鈀作為反應(yīng)的催化劑，當(dāng)碳原子與鈀原子連在一起時(shí)，鈀原子喚醒了“懶惰”的碳原子，但又不至于使它太活潑，于是形成溫和的碳－鈀鍵，在反應(yīng)過(guò)程中，鈀原子又可以把別的碳原子吸引過(guò)來(lái)，形成另一個(gè)金屬－碳鍵，此時(shí)兩個(gè)碳原子都連接在鈀原子上，它們的距離足夠接近而發(fā)生反應(yīng)，生成新的碳－碳單鍵。

以下兩個(gè)反應(yīng)式代表了典型的兩類(lèi)鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

上述兩個(gè)反應(yīng)的催化劑都是零價(jià)的金屬鈀，都使用鹵代烴RX(或鹵代烴的類(lèi)似物)作為親電偶聯(lián)試劑。區(qū)別在于兩個(gè)反應(yīng)所選用的親核偶聯(lián)試劑，在反應(yīng)(1)中，選用的是烯烴，反應(yīng)(2)中則是一種有機(jī)金屬化合物R〃M(M為Zn，B，Al或Sn)。我們所熟知的赫克反應(yīng)屬于反應(yīng)(1)這一類(lèi)的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，根岸反應(yīng)和鈴木反應(yīng)屬于反應(yīng)(2)這一類(lèi)。由于反應(yīng)底物不同，三個(gè)反應(yīng)的應(yīng)用范圍和適用途徑也各不相同，下面對(duì)三位科學(xué)家在鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域作出的主要貢獻(xiàn)進(jìn)行簡(jiǎn)單的介紹。

二、三位科學(xué)家的主要貢獻(xiàn)

1.赫克在鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)領(lǐng)域的開(kāi)拓性工作

赫克反應(yīng)的發(fā)展過(guò)程可以追溯到20世紀(jì)60年代末。1968年赫克發(fā)現(xiàn)在室溫條件下甲基鈀鹵化物或苯基鈀鹵化物(RPdX;R=Me，Ph;X=鹵素)能夠與烯烴發(fā)生加成反應(yīng)，加成得到的產(chǎn)物通過(guò)β－氫消除最終得到丙烯或苯乙烯。該反應(yīng)在有機(jī)合成領(lǐng)域取得了突破性進(jìn)展，實(shí)現(xiàn)了烯烴的芳基化和烷基化，制備反應(yīng)見(jiàn)方程(3)。

在赫克早期的研究中，有機(jī)鈀化合物RPdX是由有機(jī)金屬汞化合物RHgX和二價(jià)鈀鹽反應(yīng)生成，但大量有機(jī)金屬試劑的使用限制了此類(lèi)反應(yīng)的廣泛應(yīng)用。

赫克反應(yīng)是最早發(fā)現(xiàn)的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)，實(shí)際上，除了赫克教授以外，日本的有機(jī)化學(xué)家溝呂木勉等人于1971年發(fā)現(xiàn)零價(jià)鈀或者二價(jià)鈀可以催化碘苯與乙烯基化合物之間的偶聯(lián)反應(yīng)，也為鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)和進(jìn)一步優(yōu)化作出了很大貢獻(xiàn)，因此赫克反應(yīng)有時(shí)也稱(chēng)為溝呂木－赫克反應(yīng)。遺憾的是，溝呂木勉因患胰腺癌在1980年就英年早逝，未能看到這一“非常完美的結(jié)局”。

2.根岸英一發(fā)展了更加溫和的鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)

在有機(jī)合成過(guò)程中，科學(xué)家們將碳原子連接在一起首選的方法就是把作為連接點(diǎn)的兩個(gè)碳原子活化。繼格氏試劑發(fā)現(xiàn)之后，科學(xué)家們?cè)诟窳帜醽喲芯康幕A(chǔ)上，做了大量的鐵、鈷、鎳、銅等過(guò)渡金屬催化格氏試劑與有機(jī)鹵化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)的研究工作。至1975年，Murahashi將該類(lèi)反應(yīng)的催化劑拓展至金屬鈀。這個(gè)時(shí)期，也有的研究者嘗試著將高活性的有機(jī)金屬化合物中的金屬換成鋰(格氏試劑為有機(jī)鎂化合物)。但不論格氏試劑還是有機(jī)鋰化合物，它們都比較活潑，與一般官能團(tuán)都能反應(yīng)，化學(xué)選擇性較低。因此，交叉偶聯(lián)反應(yīng)中使用這些試劑來(lái)進(jìn)行合成都不是最理想的。

同一時(shí)期，根岸英一開(kāi)始了一系列的研究，力求尋找一種有機(jī)金屬化合物，使其在鈀催化下與有機(jī)鹵化物交叉偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)具有更高化學(xué)選擇性。他先后嘗試應(yīng)用鋯、鋁、硼、錫、鋅等多種金屬來(lái)制備有機(jī)金屬化合物，1976年，他報(bào)道了在零價(jià)鎳、鈀配合物催化下，鋁有機(jī)化合物與鹵代烴能發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)。之后，又陸續(xù)報(bào)道了鎳、鈀配合物催化鋅、鋯等有機(jī)化合物與鹵代烴之間的偶聯(lián)反應(yīng)。其中有機(jī)鋅化合物作為親核偶聯(lián)試劑能比其它的有機(jī)金屬化合物獲得更高的產(chǎn)率，且反應(yīng)條件較溫和，化學(xué)選擇性較高。與格氏試劑或者有機(jī)鋰化合物相比，使用這種有機(jī)鋅試劑時(shí)，允許反應(yīng)底物的多種官能團(tuán)存在不受影響。后來(lái)這類(lèi)鋅、鋁、鋯等有機(jī)金屬化合物與鹵代烴之間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)成為另一種合成碳－碳單鍵的重要反應(yīng)，人們稱(chēng)它為“根岸英一反應(yīng)”，反應(yīng)通式如下:

后來(lái)，根岸英一和其他的一些研究者又做了許多對(duì)根岸英一反應(yīng)的改進(jìn)和優(yōu)化工作。這類(lèi)反應(yīng)不斷發(fā)展成熟，在目前天然產(chǎn)物的全合成中得到廣泛的應(yīng)用。

3.鈴木章的進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)

在1978年，根岸英一在研究鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)時(shí)就已經(jīng)提到過(guò)，炔基硼化合物與有機(jī)鹵化物在鈀催化的情況下可以發(fā)生偶聯(lián)，由于不能高效地得到偶聯(lián)產(chǎn)物，他沒(méi)有進(jìn)行更加深入的研究。1979年日本北海道大學(xué)的鈴木章教授與他的同伴在兩篇文章中報(bào)道，有機(jī)硼化合物在堿性條件下可以和乙烯基化合物或者芳基鹵化物發(fā)生鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)，如方程(6)。反應(yīng)中加入了一定量的堿，通過(guò)堿與硼的配位，有機(jī)硼試劑被活化，反應(yīng)在溫和的條件下就可以順利進(jìn)行。

隨著研究的深入，該反應(yīng)的底物逐漸擴(kuò)展到烷基鹵化物。該反應(yīng)在較弱的堿性條件下就可以實(shí)現(xiàn)，具有廣譜的官能團(tuán)兼容性以及高的化學(xué)選擇性，且通常情況下有機(jī)硼化合物穩(wěn)定、無(wú)毒，因此，廣泛地應(yīng)用于制藥工業(yè)。

三、鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的應(yīng)用

1.用于天然產(chǎn)物的合成研究

天然產(chǎn)物和生命活性物質(zhì)有著和自然界一樣復(fù)雜的組成和結(jié)構(gòu)，而鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)作為科學(xué)家們手中最高效和精確的合成工具，就像強(qiáng)力電焊機(jī)一樣，讓科學(xué)家們可以隨心所欲地復(fù)制和創(chuàng)造復(fù)雜有機(jī)分子。目前為止，已經(jīng)有百余種天然產(chǎn)物和生命活性物質(zhì)的合成過(guò)程中運(yùn)用到赫克反應(yīng)，根岸反應(yīng)和鈴木反應(yīng)也同樣有著較高頻率的使用。

紅豆杉屬植物中的一種復(fù)雜次生代謝產(chǎn)物——紫杉醇，是世界上應(yīng)用最廣泛的抗癌藥物，最初從紫杉樹(shù)皮中提取得到。1995年，有研究者發(fā)表了對(duì)紫杉醇的全合成，其中分子內(nèi)八元環(huán)的形成是整個(gè)合成中最關(guān)鍵也是最困難的步驟，通過(guò)赫克反應(yīng)，他精確地完成了該步驟(圖1)。

圖1 赫克反應(yīng)在紫杉醇合成中的應(yīng)用

Pumiliotoxin A是一種能影響神經(jīng)系統(tǒng)的有毒生物堿，由毒蛙的皮膚分泌產(chǎn)生。Pumiliotoxin A的全合成中一個(gè)關(guān)鍵步驟就用到了根岸偶聯(lián)反應(yīng)(圖2)反應(yīng)中的偶聯(lián)試劑選用的是一種含有β－H的烷基鋅化合物。

圖2 根岸反應(yīng)在Pumiliotoxin A合成中的應(yīng)用

最令人驚嘆的例子就是?？舅氐暮铣伞：？舅厥且环N從海洋生物中分離出來(lái)的毒性物質(zhì)，近些年的研究顯示，它有一定的藥用價(jià)值。?？舅胤肿訕O其龐大，堪稱(chēng)有機(jī)化學(xué)界的“恐龍”，由129個(gè)碳原子，223個(gè)氫原子，3個(gè)氮原子和54個(gè)氧原子組成(如圖3)哈佛大學(xué)Kishi教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組經(jīng)過(guò)8年努力，于1989年完成了海葵毒素的全合成，5年后，科學(xué)家們又對(duì)其合成方法進(jìn)行了優(yōu)化改進(jìn)，大大提高了產(chǎn)率，改進(jìn)步驟中就用到了鈴木反應(yīng)。

圖3 ?？舅?/p>

2.用于制藥工業(yè)

據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前超過(guò)25%的制藥業(yè)化學(xué)合成都涉及到鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。赫克反應(yīng)已經(jīng)用于抗炎藥萘普生和哮喘藥孟魯司特等的大規(guī)模生產(chǎn);根岸反應(yīng)用于β－胡蘿卜素的合成，大大縮短了反應(yīng)步驟，提高了反應(yīng)效率;在結(jié)構(gòu)高度復(fù)雜的抗生素——萬(wàn)古霉素的合成中，鈴木反應(yīng)發(fā)揮了重要的作用。

Archazolids是一個(gè)含有8個(gè)手性中心的大環(huán)內(nèi)酯，具有明顯的抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的活性。Menche等人第一次完成了Archazolids A的全合成。他們?cè)跍睾偷臈l件下，運(yùn)用了赫克反應(yīng)較高立體選擇性地實(shí)現(xiàn)了雙烯的偶聯(lián)。

圖4 赫克反應(yīng)在Archazolids A合成中的應(yīng)用

一種海洋生物提取物hennoxazole A具有抗病毒的效用，其結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖5，箭頭所示位置是利用根岸反應(yīng)將兩個(gè)碳原子相連接的。

圖5 根岸反應(yīng)在hennoxazole A合成中的應(yīng)用

從粘細(xì)菌中分離得到的埃皮霉素(Epothilone)是一類(lèi)十六元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)藥物，它對(duì)乳腺癌和卵巢癌等八種惡性腫瘤都有很好的療效。相對(duì)抗癌明星紫杉醇，其抗腫瘤活性更好、水溶性更高、結(jié)構(gòu)更簡(jiǎn)單和毒副作用更低，在一系列皮埃霉素化合物的合成中，鈴木反應(yīng)均占有重要的地位。圖6是Epothilone的一條合成路徑，其中間體化合物C的合成中，應(yīng)用到了鈴木偶聯(lián)反應(yīng)。

圖6 鈴木反應(yīng)在埃坡霉素合成中的應(yīng)用

3.用于新型材料合成

隨著鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)的進(jìn)一步發(fā)展和成熟，材料化學(xué)領(lǐng)域也開(kāi)始應(yīng)用這一精準(zhǔn)的合成工具來(lái)合成一些結(jié)構(gòu)和組成更加復(fù)雜的新型材料?，F(xiàn)如今，這一工具的應(yīng)用與日俱增，已經(jīng)收獲累累碩果。大量的文獻(xiàn)報(bào)道了使用鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)合成高分子聚合物、功能性復(fù)雜分子。有機(jī)發(fā)光二極管OLED，具備輕薄、省電、構(gòu)造簡(jiǎn)單、成本低、可視角度大等優(yōu)良特性，在新型超薄優(yōu)質(zhì)顯示屏的開(kāi)發(fā)上極具應(yīng)用潛力，被視為21世紀(jì)最有前途的產(chǎn)品之一。其發(fā)光層中的有機(jī)材料是決定OLED元件光電特性表現(xiàn)的關(guān)鍵因素，而尋找更優(yōu)質(zhì)的有機(jī)材料也常常會(huì)用到鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)。

四、展望

經(jīng)過(guò)近40年的發(fā)展，鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)在大批科學(xué)家共同的努力下取得了巨大成就，為合成天然產(chǎn)物、復(fù)雜藥物分子、聚合物、功能材料、生命活性化合物等提供了高效、精致的工具，成為支撐制藥、材料化學(xué)、電子工業(yè)等現(xiàn)代工業(yè)文明的巨大力量，“鈀催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)”的發(fā)現(xiàn)獲得諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)也可謂是實(shí)至名歸。然而，對(duì)于這類(lèi)反應(yīng)的改進(jìn)及思考從未停止，如何優(yōu)化條件使產(chǎn)生的副反應(yīng)和副產(chǎn)物盡可能的少，怎樣的反應(yīng)條件才能實(shí)現(xiàn)環(huán)境友好，怎樣才能把反應(yīng)的成本降到最低，怎樣才能將更多的反應(yīng)從實(shí)驗(yàn)室走向化工廠……這些都是科學(xué)家們還在繼續(xù)努力探索的問(wèn)題。鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)還將繼續(xù)影響著我們的生活，促進(jìn)整個(gè)社會(huì)的進(jìn)步和發(fā)展，也一定會(huì)有更加輝煌的前景。

［1］Scientific Background on the Nobel Prize in Chemistry，2010.

［2］胡躍飛，林國(guó)強(qiáng).現(xiàn)代有機(jī)反應(yīng):金屬催化反應(yīng)［P］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2008.

［3］何仁，陶曉春，張兆國(guó).金屬有機(jī)化學(xué)［P］.上海:華東理工大學(xué)出版社，2007.

［4］張韶光，張文雄.構(gòu)建復(fù)雜有機(jī)分子的有力工具——2010年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)簡(jiǎn)述.大學(xué)化學(xué)，2010，25(6).