奇云

摘要：細(xì)胞粘附分子是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的一類膜表面糖蛋白分子。粘附分子以受體—配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞—基質(zhì)—細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、活化增殖與分化，以及細(xì)胞的伸展與轉(zhuǎn)移，是免疫應(yīng)答、腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)。本文概述了細(xì)胞粘附分子的基本概念，探討了細(xì)胞粘附分子的臨床意義。

關(guān)鍵詞：細(xì)胞粘附分子；功能；特點；臨床

1 細(xì)胞粘附分子的分類和功能[1]

1.1 細(xì)胞粘附分子的分類

同一類型的細(xì)胞通過識別而粘附（Adhesion），不易分開，這種現(xiàn)象早在1907就被Wilson注意到。20世紀(jì)的60、70年代，人們致力于發(fā)展研究粘附現(xiàn)象的方法和明確有特異性和選擇性的分子存在。直到20世紀(jì)70年代末，人們才借助免疫識別的方法，初步確定細(xì)胞粘附分子（cell adhesion molecule，CAM）的存在。

細(xì)胞粘附分子是參與細(xì)胞與細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間相互作用的一類膜表面糖蛋白分子。以受體—配體結(jié)合的形式發(fā)揮作用，使細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與基質(zhì)間或細(xì)胞—基質(zhì)—細(xì)胞間發(fā)生粘附，參與細(xì)胞的識別、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、活化增殖與分化，以及細(xì)胞的伸展與轉(zhuǎn)移，是免疫應(yīng)答、腫瘤轉(zhuǎn)移等一系列重要生理和病理過程的分子基礎(chǔ)?？纱笾路譃槲孱悾衡}粘素（cadherin）、選擇素（selectin）、免疫球蛋白超家族（Ig-superfamily，Ig-SF）、整合素（integrin）及透明質(zhì)酸粘素（hyaladherin）。

1.2 細(xì)胞粘附分子的功能

細(xì)胞粘附分子都是跨膜糖蛋白，分子結(jié)構(gòu)由胞外區(qū)、跨膜區(qū)和胞質(zhì)區(qū)三部分組成：胞外區(qū)為肽鏈的N端部分，帶有糖鏈，負(fù)責(zé)與配體的識別；跨膜區(qū)多為一次跨膜；胞質(zhì)區(qū)為肽鏈的C端部分，一般較小，或與質(zhì)膜下的骨架成分直接相連，或與胞內(nèi)的化學(xué)信號分子相連，以活化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。

多數(shù)細(xì)胞粘附分子的作用依賴于二價陽離子，如Ca2＋，Mg2＋。細(xì)胞粘附分子的作用機制有三種模式：兩相鄰細(xì)胞表面的同種CAM分子間的相互識別與結(jié)合（親同性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的不同種細(xì)胞粘附分子分子間的相互識別與結(jié)合（親異性粘附）；兩相鄰細(xì)胞表面的相同細(xì)胞粘附分子分子借細(xì)胞外的連接分子相互識別與結(jié)合。

鈣粘素屬親同性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。至今已鑒定出30種以上鈣粘素，分布于不同的組織。鈣粘素的作用主要是介導(dǎo)細(xì)胞連接、參與細(xì)胞分化、抑制細(xì)胞遷移。

選擇素屬親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。主要參與白細(xì)胞與脈管內(nèi)皮細(xì)胞之間的識別與粘合。已知選擇素有三種：L選擇素、E選擇素及P選擇素。

免疫球蛋白超家族包括分子結(jié)構(gòu)中含有免疫球蛋白（Ig）樣結(jié)構(gòu)域的所有分子，一般不依賴于Ca2＋。

整合素大多為親異性細(xì)胞粘附分子，其作用依賴于Ca2＋。介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間的相互作用及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用。幾乎所有動植物細(xì)胞均表達整合素。整合素是由α （120-185kD）和β（90-110kD）兩個亞單位形成的異二聚體。迄今至少已發(fā)現(xiàn)16種α亞單位和9種β亞單位。它們按不同的組合構(gòu)成20余種整合素。

透明質(zhì)酸粘素包括可結(jié)合透明質(zhì)酸糖鏈的一類分子，具有相似的氨基酸序列和空間構(gòu)象。CD44族是其中的一個重要成員，分子量范圍為85 KD-250KD，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞間及細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的相互作用，同樣是由胞外，跨膜及胞質(zhì)三個部分構(gòu)成的糖蛋白，糖鏈為硫酸軟骨素及硫酸乙酰肝素。CD44肽鏈的N端可結(jié)合透明質(zhì)酸，故CD44也被視為透明質(zhì)酸的受體。CD44的功能包括：與透明質(zhì)酸、纖粘連蛋白及膠原結(jié)合，介導(dǎo)細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的粘附；參與細(xì)胞對透明質(zhì)酸的攝取及降解；參與淋巴細(xì)胞歸巢；參與T細(xì)胞的活化；促進細(xì)胞遷移。CD44在很多種腫瘤細(xì)胞的表達比相應(yīng)正常組織為高，并與腫瘤細(xì)胞的成瘤性、侵襲性及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性有關(guān)。

細(xì)胞粘附分子的生理學(xué)和病理學(xué)功能具有多樣性和互相重疊性，概括起來有以下幾方面：參與胚胎發(fā)育和分化；維持正常組織結(jié)構(gòu)；參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答；參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)；參與凝血和血栓形成，創(chuàng)傷愈合；參與腫瘤擴散和轉(zhuǎn)移。

2 細(xì)胞粘附分子的臨床意義[1-3]

2.1細(xì)胞粘附分子與心腦血管疾病[2]

心腦血管疾病已成為嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病，其發(fā)病率、死亡率呈逐漸增長趨勢。基礎(chǔ)和臨床研究均表明炎癥參與了動脈粥樣硬化和缺血性心腦血管疾病的發(fā)生發(fā)展 ,血管內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞間相互作用是這一炎癥過程的始動因素，而大量細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)著這一過程 , 主要包括選擇素家族、整合素家族、免疫球蛋白超家族三大家族 。不同種類的細(xì)胞粘附分子可以相互結(jié)合；在發(fā)揮作用時，細(xì)胞粘附分子之間可以互相協(xié)調(diào)、共同起作用。因此監(jiān)測血中細(xì)胞粘附分子水平有助于心腦血管疾病高危人群的篩查, 而針對細(xì)胞粘附過程的各個階段進行干預(yù)可以抑制細(xì)胞粘附反應(yīng) , 從而延緩病情發(fā)展、避免并發(fā)癥的發(fā)生。

2.1.1 細(xì)胞粘附分子與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化損傷的發(fā)展需要單核細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞及細(xì)胞粘附分子之間的相互作用。而最先表達在內(nèi)皮細(xì)胞上的粘細(xì)胞附分子被認(rèn)為是VCAM-1 。VCAM-1 在正常情況下不表達，但在促動脈硬化因素情況下能被急劇地誘導(dǎo)，故認(rèn)為VCAM-1 在動脈粥樣硬化起始階段起關(guān)鍵作用。而且，在糖尿病病人血漿中檢測可溶性 VCAM-1 (sV-CAM-1) 水平長期升高，推定 sVCAM-1 在進一步的動脈粥樣斑塊形成中也起重要作用。

2.1.2 細(xì)胞粘附分子與高血壓病

中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞粘附至血管內(nèi)皮細(xì)胞，繼之激活白細(xì)胞釋放血管活性物質(zhì)，產(chǎn)生氧自由基，損害血管內(nèi)皮，促使血栓形成，引起血管痙攣，可能是高血壓導(dǎo)致器官損害的共同機制。細(xì)胞間以及細(xì)胞與外基質(zhì)粘附正是通過細(xì)胞粘附分子介導(dǎo)。之前研究比較多的是 ICAM-1 ，發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓病人血漿中的 sICAM-1 水平明顯高于對照組的水平。最近研究表明 ICAM-1 導(dǎo)致高血壓與其介導(dǎo)的胰島素抵抗有關(guān)。隨著高血壓發(fā)病機制的闡明，抑制 ICAM-l 的表達途徑或許可預(yù)防或治療高血壓病。但有的研究人員卻得出不同實驗結(jié)果。

2.1.3 細(xì)胞粘附分子與腦卒中

白細(xì)胞穿越血腦屏障進入腦實質(zhì)是腦內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵步驟，而細(xì)胞粘附分子能協(xié)助白細(xì)胞粘附并跨越內(nèi)皮細(xì)胞遷移。有實驗證明，急性腦卒中與 ICAM-1、CAM-1 和 E-選擇蛋白的血漿水平升高有關(guān)，而不依賴于年齡、性別和其他的腦卒中危險因素；L選擇素的血漿水平下降也與急性腦卒中有關(guān)。VCAM-1 在腦卒中的作用還不十分確定，有的在急性腦卒中觀察到 VCAM-1 水平的增高。

凝血過程中血小板聚集的分子基礎(chǔ)是血小板表面的細(xì)胞粘附分子。在動脈和靜脈中血小板聚集的機理有所差別，所涉及到的細(xì)胞粘附分子也不盡相同。動脈中血栓的形成過程包括最初血小板與血管壁損傷部位的接觸、粘附及隨后的活化、伸展和聚集。

2.1.4 細(xì)胞粘附分子與缺血再灌注損傷

腦缺血再灌注時，氧自由基和其他信使激活炎性細(xì)胞因子和致炎癥酶原引起趨化因子釋放，細(xì)胞粘附分子上調(diào)。與腦缺血再灌注損傷有關(guān)的代表性細(xì)胞粘附分子為 ICAM-1，在體外試驗中發(fā)現(xiàn)相對于正常組缺氧-再給氧能導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的 ICAM-1、中性粒細(xì)胞的CD11 b/CD18 水平升高，而缺氧-再給氧導(dǎo)致的損傷可通過阻止 ICAM-1、CD11 b/CD18 的表達而被避免。阻止選擇素家族的成員的表達也得到了相同的結(jié)果。

粘附分子與心腦血管疾病的相關(guān)性已經(jīng)得到了初步證實，因此，粘附分子水平的測定可能對心腦血管疾病的預(yù)防監(jiān)測及指導(dǎo)臨床治療具有潛在的價值。然而，目前的大量實驗多在動物模型上進行，真正的臨床應(yīng)用尚待開拓。

2.2 細(xì)胞粘附分子與腫瘤[3]

細(xì)胞粘附分子與腫瘤的的關(guān)系主要包括對腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的影響，對殺傷細(xì)胞殺傷腫瘤的影響，以及輔助腫瘤的診斷。

2.2.1 粘附分子與腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移

惡性腫瘤一個重要生物學(xué)特征是其對鄰近正常組織的浸潤及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。目前已知腫瘤的浸潤與轉(zhuǎn)移與其細(xì)胞粘附分子表達的改變有關(guān)。一方面腫瘤細(xì)胞某些細(xì)胞粘附分子表達的減少可以使細(xì)胞間的附著減弱，腫瘤細(xì)胞脫離與周圍細(xì)胞的附著，這是腫瘤浸潤及轉(zhuǎn)移的第一步；另一方面，腫瘤細(xì)胞表達的某些細(xì)胞粘附分子使已入血的腫瘤細(xì)胞得以粘附血管內(nèi)皮細(xì)胞，造成血行轉(zhuǎn)移。

2.2.1.1 E-Cadherin與腫瘤浸潤的關(guān)系包括大腸癌、乳腺癌等在內(nèi)的多種腫瘤細(xì)胞E-Cadherin分子表達明顯減少或缺失，E-Cadherin分子表達水平降低與腫瘤細(xì)胞惡性程度顯著相關(guān)。E-Cadherin分子在惡性程度低的乳腺癌細(xì)胞的表達水平明顯高于惡性程度高的腫瘤細(xì)胞，而且其表達水平與腺小管形成成正比。體外實驗更明確地證實了E-Cadherin分子與腫瘤浸潤能力的關(guān)系。

2.2.1.2 integrin家族與腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移的關(guān)系integrin家族細(xì)胞粘附分子在腫瘤細(xì)胞的表達水平也明顯改變，既可表達數(shù)量減少或缺失，也可以表達升高，分布在極性亦可能不同于正常細(xì)胞。integrin分子在腫瘤細(xì)胞表達變化的不一致性可能與integrin分子的不同作用有關(guān)。同一種細(xì)胞粘附分子可以在轉(zhuǎn)移和附著兩個不同的過程中發(fā)揮作用，因此integrin分子表達的增加或減少都可能與腫瘤細(xì)胞的浸潤、轉(zhuǎn)移有關(guān)。

2.2.1.3 CD44與腫瘤轉(zhuǎn)移的關(guān)系CD44參與細(xì)胞間的粘附，促進成纖維細(xì)胞和淋巴細(xì)胞與ECM如透明質(zhì)酸、硫酸軟骨素、纖維素、糖原以及層黏蛋白、纖連蛋白和膠原蛋白等的粘附；參與淋巴細(xì)胞的活化；作為歸巢受體（homing receptor）介導(dǎo)淋巴細(xì)胞在血液和淋巴液間的運行，即淋巴細(xì)胞歸巢或再循環(huán)；與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合，參與細(xì)胞的運動及細(xì)胞內(nèi)外的信號傳導(dǎo)，并且通過胞質(zhì)尾部外顯子的變異拼接，使其具有不同的轉(zhuǎn)導(dǎo)功能；結(jié)合并中和透明質(zhì)酸，更新間質(zhì)組織成分；可以調(diào)節(jié)藥物的吸收以及細(xì)胞對藥物的敏感性。

2.2.2 細(xì)胞粘附分子與腫瘤的診斷

不同細(xì)胞粘附分子在不同的組織、細(xì)胞有其特定的分布方式，雖然在腫瘤組織細(xì)胞粘附分子的表達不同于正常組織，但仍在一定程度上保留了這種特定的分布方式，從而可以作為腫瘤分型診斷的參考依據(jù)。由于分化程度低的惡性腫瘤細(xì)胞在組織學(xué)上難以區(qū)分其組織來源，因此對其細(xì)胞粘附分子表達的檢測可以作為腫瘤診斷的一個有效的輔助手段。

正常的肝細(xì)胞表達VLA-α1和VLA-β1，而膽管上皮細(xì)胞表達VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6和VLA-β4。肝癌包括肝細(xì)胞癌和膽管癌兩種組織類型，分化良好的肝細(xì)胞癌和膽管癌表達細(xì)胞粘附分子與其來源組織基本相似，但低分化的肝細(xì)胞癌可以表達VLA-α2、VLA-α3、VLA-α6。低分化的膽管癌細(xì)胞表達細(xì)胞粘附分子的種類雖然與正常膽管相同，但表達數(shù)量明顯減少。由于肝細(xì)胞癌不表達VLA-β4，而膽管癌細(xì)胞不表達VLA-α1，因此上述兩種細(xì)胞粘附分子可以作為區(qū)分兩型肝癌的標(biāo)志。

參考文獻

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