孔琳

復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院放射治療科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032

在過去的10余年間，頭頸部鱗癌的治療策略發(fā)生了變化，以放射治療為主的器官保留治療策略逐漸得到腫瘤學(xué)界的認(rèn)可。另外，腫瘤的綜合治療和放射治療技術(shù)取得了長足的進(jìn)步，鼻咽癌及其他頭頸部腫瘤患者獲得長期生存的概率明顯增加。因此，與治療相關(guān)的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)愈來愈受到腫瘤學(xué)家的關(guān)注。本文就頭頸部腫瘤放射治療后的遠(yuǎn)期不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 概述

放射性損傷的發(fā)生機(jī)制尚未明確，且后期放射反應(yīng)通常不可逆，目前無有效的治療方法，關(guān)鍵在于預(yù)防。正常組織的后期損傷與放射劑量和體積關(guān)系最為密切，1991年Emami等［1］就對正常組織的放射劑量-體積-效應(yīng)進(jìn)行了綜述。2010年《國際放射腫瘤學(xué)生物學(xué)物理學(xué)雜志》(International Journal of Radiation Oncology Biology Physics)專門發(fā)行了一期?？懻撜＝M織的放射劑量-體積效應(yīng)［2］。因此，嚴(yán)格控制正常組織的放射劑量將有助于減少后期放射損傷的發(fā)生。此外，患者對放射的個體敏感性、伴發(fā)疾病及是否聯(lián)合其他抗腫瘤治療等也是重要的影響因素。

頭頸部腫瘤放射治療后最常見的后期不良反應(yīng)是涎腺損傷，最嚴(yán)重的后期不良反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)損傷，第二腫瘤的發(fā)生及其對生存率的影響也愈來愈受到關(guān)注。

2 放射性口干

放射性口干是由于涎腺受到放射線損傷后分泌涎液功能下降所致。放射性口干的發(fā)生及程度與患者基礎(chǔ)涎腺功能狀況及是否曾服用對涎腺功能有影響的藥物有關(guān)，更重要的因素是涎腺受放射體積和劑量。臨床研究表明，涎腺的放射平均劑量與涎液流量相關(guān)，小涎腺接受10～15 Gy的平均劑量放射時，其功能明顯降低，大涎腺受到20～40 Gy平均劑量放射時，其功能逐漸下降，如平均劑量超過40 Gy，功能將明顯下降(即喪失75%以上)［3］。聯(lián)合化療可能增加放射性口干發(fā)生的危險(xiǎn)性，如5-FU與放射具有協(xié)同作用［4］。然而，在頭頸部腫瘤治療中，應(yīng)用最廣泛的順鉑是否增加口干尚未明確。

放射性口干可采用涎液替代物［5］、毛果蕓香堿刺激涎腺分泌［6］或針灸［7］的方法進(jìn)行治療，但療效卻差強(qiáng)人意。由于放射性口干缺乏持續(xù)、有效的治療方法，減少放射性口干的關(guān)鍵在于預(yù)防，方法包括使用細(xì)胞保護(hù)劑阿米福?。?］、涎腺保護(hù)性放射治療［9-12］和涎腺手術(shù)移位［13］。放射性口干與涎腺受放射體積和劑量具有明確的關(guān)系，調(diào)強(qiáng)放射技術(shù)(intensity modulated radiation therapy，IMRT)能最大限度地將放射劑量集中在靶區(qū)內(nèi)以殺滅腫瘤細(xì)胞，并使周圍正常組織和器官少受或免受不必要的放射。因此，應(yīng)用IMRT技術(shù)的涎腺保護(hù)性放射治療已得到業(yè)界的廣泛認(rèn)同，并在進(jìn)一步完善中。

涎液由三對大唾液腺(腮腺、頜下腺、舌下腺)和小唾液腺分泌，三對大唾液腺產(chǎn)生的涎液占總量的90%(其中80%由腮腺分泌)，故腮腺的受放射劑量和體積直接關(guān)系到日后放射性口干的發(fā)生程度。采用傳統(tǒng)放射技術(shù)治療位于腮腺附近的頭頸部腫瘤(如鼻咽癌)，雙側(cè)腮腺將受到高劑量放射，導(dǎo)致腮腺發(fā)生變性、纖維化和萎縮，從而使患者出現(xiàn)重度放射性口干。IMRT對腮腺功能的保護(hù)作用已在臨床Ⅲ期隨機(jī)對照研究中得到證實(shí)［9-11］。在其中的一項(xiàng)前瞻性臨床隨機(jī)對照研究中，Pow等［10］比較了IMRT和常規(guī)放射技術(shù)(2D-RT)對早期鼻咽癌治療后涎腺功能和生存質(zhì)量的影響。46例生存1年且無復(fù)發(fā)的Ⅱ期(AJCC97 T2,N0/N1)鼻咽癌患者，常規(guī)放射組和IMRT組的鼻咽放射總劑量相等。放療后12個月隨訪時發(fā)現(xiàn)，IMRT組刺激性全唾液流量(stimulated whole salivary，SWS)、刺激性腮腺唾液流量(stimulated parotid salivary flow，SPS)至少恢復(fù)25%以上的患者分別占50%和83.3%，而常規(guī)放射組僅有4.8%和9.5%，且IMRT組生存質(zhì)量相對較好。在保護(hù)腮腺的同時，保護(hù)頜下腺對減少放射性口干的發(fā)生及降低發(fā)生程度具有明顯的效果［12］。因此，在頭頸部腫瘤的放射治療過程中，應(yīng)用IMRT技術(shù)盡可能降低腮腺的平均劑量，使至少一側(cè)的腮腺平均劑量低于20 Gy或雙側(cè)腮腺平均劑量25 Gy，以減少放射性口干的發(fā)生。保護(hù)至少一側(cè)頜下腺，或使頜下腺平均劑量<35 Gy，將進(jìn)一步減少口干的發(fā)生［3］。

3 放射性腦、脊髓損傷

在頭頸部腫瘤放射治療中，放射性腦、脊髓損傷是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)，一旦發(fā)生，病變呈進(jìn)行性發(fā)展，不但對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生重大影響，甚至是致命的。放射性腦、脊髓損傷以顳葉最為多見，其次為腦干，脊髓損傷因臨床嚴(yán)格控制脊髓放射劑量而較為少見。

目前對放射性腦損傷的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，也缺乏系統(tǒng)的研究。放射性腦損傷的發(fā)生與放射總劑量、分割劑量和受放射體積等有關(guān)［14-15］。放射總劑量越高，分割劑量越大，放射性腦損傷發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)越大(表1)［14］。Mayo等[15]綜合現(xiàn)有臨床資料后認(rèn)為，采用常規(guī)分割放射，全腦干放射劑量54 Gy發(fā)生放射性損傷的風(fēng)險(xiǎn)很小，小體積腦干(1～10 cc)可以耐受59 Gy的放射劑量，如果放射劑量>64 Gy，則放射損傷的風(fēng)險(xiǎn)明顯增大。采用每天2次放射的超分割放射模式也將增加放射性腦損傷的發(fā)生。1993年2月香港威爾士親王醫(yī)院進(jìn)行了一項(xiàng)鼻咽癌Ⅲ期臨床研究，比較常規(guī)分割和每天2次后加速超分割放射對鼻咽癌局部控制率的影響，但是該研究在1995年10月便中止了，原因是在臨床中發(fā)現(xiàn)后加速超分割放射組的顳葉放射性損傷明顯高于常規(guī)分割組。2000年Teo等［16］報(bào)道了研究結(jié)果，后加速超分割組的腦損傷發(fā)生率為40.3%，而常規(guī)放射組為19.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.004)，其中最重要的原因很可能是由于神經(jīng)組織的不完全修復(fù)所致，2次放療間隔6 h并不足以修復(fù)放射性腦損傷。

表現(xiàn)為Lhermitte’s征的一過性放射性脊髓損傷一般發(fā)生于放療后1～6個月，可自行緩解，但遲發(fā)性放射性脊髓損傷極為嚴(yán)重，尤其是頭頸部腫瘤放射治療后頸段脊髓損傷，病情呈進(jìn)行性、不可逆性發(fā)展至高位截癱，最終導(dǎo)致死亡。放射性脊髓損傷與放射劑量具有明確的相關(guān)性，Kirkpatrick等［17］根據(jù)現(xiàn)有資料推算出脊髓的α/β為0.87 Gy，全截面頸段脊髓采用常規(guī)分割2 Gy放射，放射總劑量45 Gy時脊髓損傷的發(fā)生率為0.03%，50 Gy時為0.2%，60 Gy時為6%，69 Gy時為50%(圖1)。

由于放射性腦、脊髓損傷的早期診斷困難，且治療效果不理想，預(yù)防就顯得非常重要。在不造成腫瘤遺漏的前提下，應(yīng)盡可能地保護(hù)正常腦組織；在放射治療設(shè)計(jì)時，充分考慮分割劑量和總劑量對神經(jīng)組織的損傷和修復(fù)的影響。

4 放射性顱神經(jīng)損傷

顱神經(jīng)是一種特殊的外周神經(jīng)，外周神經(jīng)對放射抗拒，其放射損傷機(jī)制尚未明確。一般認(rèn)為，外周神經(jīng)受到高劑量放射后，初期因放射線對神經(jīng)的直接損傷作用，導(dǎo)致一系列電生理和組織化學(xué)的改變。而后期則是神經(jīng)周圍組織的放射性纖維化及血管放射性損傷的間接作用導(dǎo)致了外周神經(jīng)的損傷［18］。

圖1 頸段脊髓損傷的劑量-效應(yīng)關(guān)系Fig.1 The dose-response function for the myelopathy of the cervical spinal cord

放射性顱神經(jīng)損傷主要與放射總劑量、分割劑量、神經(jīng)周圍組織纖維化等因素相關(guān)。Mayo等［19］總結(jié)了放射總劑量(常規(guī)分割)對放射性視神經(jīng)損傷發(fā)生率的影響，當(dāng)放射劑量55 Gy時，放射性視神經(jīng)損傷很少發(fā)生；當(dāng)放射劑量介于55～60 Gy時，放射性視神經(jīng)損傷的發(fā)生率為3%～7%；當(dāng)放射劑量>60 Gy時，放射性視神經(jīng)損傷的發(fā)生率上升為7%～20%。

分割劑量也是影響放射性顱神經(jīng)損傷發(fā)生的重要因素，大分割放射明顯提高放射性顱神經(jīng)損傷的發(fā)生率。來自香港4 527例鼻咽癌的回顧性分析結(jié)果顯示，采用2.5 Gy或4.2 Gy的分割劑量放射治療鼻咽癌，放射性顱神經(jīng)損傷的發(fā)生率為5%［20］，而臺灣的Huang等［21］1981年報(bào)道了1 032例鼻咽癌常規(guī)放射治療后的顱神經(jīng)損傷的發(fā)病率僅為1%。

神經(jīng)周圍組織的纖維化可能對放射性顱神經(jīng)損傷起重要作用。De Vrind等［22］發(fā)現(xiàn)，以高達(dá)70 Gy的單次劑量放射鼠的坐骨神經(jīng)卻未對其功能造成損傷。然而，Kinsella等［23］對獵狐犬給予20 Gy的術(shù)中放射，卻觀察到明顯的外周神經(jīng)放射性損傷(隨訪期3.5年)。上述兩項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果的差異主要是前者將神經(jīng)游離單獨(dú)進(jìn)行放射，而后者則包括了周圍組織在放射范圍內(nèi)。因此，有理由推測可能是周圍組織的纖維 化間接導(dǎo)致了外周神經(jīng)的損傷。在鼻咽癌的臨床研究中也發(fā)現(xiàn)，頸部的嚴(yán)重纖維化可能與后組顱神經(jīng)損傷有關(guān)。在Lin等［24］報(bào)道的19例后組顱神經(jīng)損傷中，有12例伴有嚴(yán)重的頸部纖維化。另一項(xiàng)針對長期生存的鼻咽癌患者的臨床研究結(jié)果顯示，患者若出現(xiàn)嚴(yán)重的上頸部纖維化，其放射性后組顱神經(jīng)損傷約是輕度纖維化患者的2倍［25］。

表1 放射性腦壞死與放射總劑量及分割劑量的關(guān)系Tab.1 Relationship between biologically effective dose (BED) and radiation-induced brain necrosis after fractionated radiotherapy

放射性顱神經(jīng)損傷一旦發(fā)生，尚無有效的治療方法，神經(jīng)松解術(shù)應(yīng)用于臂叢神經(jīng)放射性損傷取得了一定的療效［26］，但并不適用于顱神經(jīng)放射性損傷。因此，放射性顱神經(jīng)損傷重在預(yù)防。在制定放射治療計(jì)劃時，應(yīng)限制顱神經(jīng)的受放射總劑量。減少分割劑量，避免大分割放射。減少顱神經(jīng)周圍的肌肉和軟組織的受放射劑量。

5 第二腫瘤

隨著腫瘤治療療效的提高，長期生存者愈來愈多，第二惡性腫瘤及其對生存率的影響日益受到學(xué)者的關(guān)注［27-28］。由于第二腫瘤的發(fā)生需要一個較長的潛伏期，故發(fā)生率往往被低估。頭頸部腫瘤經(jīng)手術(shù)，放射，化療治療后第二惡性腫瘤年發(fā)病率為2%～4%［28-31］。

放射既是一種治療腫瘤的方式，也是一種致癌因素，低劑量區(qū)(<6 Gy)最易誘發(fā)惡性腫瘤，放射誘發(fā)的癌常發(fā)生于低劑量區(qū)，放射誘發(fā)的肉瘤則多發(fā)生于高劑量區(qū)(30～60 Gy)。一般來說，放射治療導(dǎo)致的第二腫瘤應(yīng)該滿足以下3個條件：腫瘤病理類型與原腫瘤不同；腫瘤發(fā)生于放射野內(nèi)；腫瘤發(fā)生于放射治療后5年［32］。第二惡性腫瘤發(fā)生部位與初發(fā)腫瘤部位明顯相關(guān)，口腔及口咽的初發(fā)腫瘤治療后最常見的第二惡性腫瘤位于口腔或口咽，下咽癌和喉癌則分別為消化道(下咽和食管)和呼吸道(喉和肺)［31］。

現(xiàn)有的臨床結(jié)果一致顯示，IMRT提高了鼻咽癌及其他頭頸部腫瘤的療效，可以推測將有更多的長期生存者，故IMRT治療后是否增加第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生也成為放射腫瘤學(xué)家所關(guān)心的一個問題。鼻咽癌常規(guī)放射后第二原發(fā)腫瘤的年發(fā)病率為0.55%～1%［32-33］。常規(guī)放射時受到低劑量放射的體積不大，IMRT卻明顯增大了低劑量放射體積，而放射致惡性腫瘤效應(yīng)在低劑量區(qū)域更顯著，故可能明顯增加第二原發(fā)腫瘤的發(fā)生［34］。而Ruben等［35］卻認(rèn)為，IMRT與3D-CRT導(dǎo)致的第二惡性腫瘤發(fā)生率類似。IMRT是否真正增加第二腫瘤的發(fā)生，不能基于數(shù)學(xué)模型推測，更需要臨床觀察結(jié)果的證實(shí)。

第二原發(fā)腫瘤的治療有賴于第二原發(fā)腫瘤的病理類型、患者的一般情況、患者意愿和既往治療情況。如鼻咽癌在初診時進(jìn)行了以放療為主的治療，若患者日后在既往放射區(qū)域發(fā)生第二腫瘤，則首選手術(shù)治療。

6 其他后期放射不良反應(yīng)

聽力下降也是頭頸部腫瘤(尤其鼻咽癌)常規(guī)放射治療后較常見的不良反應(yīng)［36］。聽覺器官受到較高劑量放射后，可能發(fā)生傳導(dǎo)性和(或)感音神經(jīng)性聽力下降。感音神經(jīng)性聽力下降一般發(fā)生在高頻區(qū)域，并且與耳蝸受到放射的平均劑量有關(guān)。在一項(xiàng)入組35例頭頸部腫瘤患者的前瞻性研究中［37］，腫瘤同側(cè)內(nèi)耳受到相對較高劑量的放射，對側(cè)內(nèi)耳受到較低劑量的放射，結(jié)果顯示，內(nèi)耳受到45 Gy以上放射劑量者聽力明顯減退，尤其在高頻區(qū)域，作者建議內(nèi)耳的限制劑量為45～50 Gy［37-38］。頭頸部腫瘤最常使用的化療藥物順鉑也可導(dǎo)致感音神經(jīng)性聽力下降，放療聯(lián)合以順鉑為主的化療可能加重聽力下降。臨床研究提示，順鉑對聽力的影響與其應(yīng)用時機(jī)有關(guān)，在同期化療和輔助化療階段使用可能加重聽力損傷［39-41］，但在新輔助化療階段使用則影響不大［42］。此外，放射治療后聽力下降還與患者年齡、耳部疾病等有關(guān)［37］。

傳統(tǒng)放射技術(shù)使顳頜關(guān)節(jié)受到較高劑量放射，故放療后張口困難的發(fā)生率為28%［36］，而采用IMRT可使顳頜關(guān)節(jié)受照射劑量明顯減少，從而降低張口困難的發(fā)生率和嚴(yán)重程度［43-44］。劉源等［43］觀察了148例初治鼻咽癌患者接受調(diào)強(qiáng)放療后的顳頜關(guān)節(jié)損傷情況，放療總劑量63～77 Gy，分割劑量2.27～2.80 Gy，顳頜關(guān)節(jié)平均劑量17.99～51.36 Gy，Ⅰ～Ⅱ級張口困難發(fā)生率為4.73%，未觀察到Ⅲ、Ⅳ級顳頜關(guān)節(jié)損傷。

頭頸部腫瘤放射治療后局部水腫和纖維化可能導(dǎo)致患者喉、咽功能障礙，使患者發(fā)音功能和吞咽功能受到影響。喉水腫與放射劑量和體積相關(guān)，Sanguineti等［45］分析了66例腫瘤未侵犯喉的頭頸部鱗癌患者經(jīng)放療和(或)化療，其中僅12例(18.2%)患者接受了化療。研究發(fā)現(xiàn)，喉受放射平均劑量及V50(≥50 Gy劑量的受放射體積)和是否有頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是發(fā)生≥2級喉水腫的獨(dú)立影響因素，作者建議盡量減少喉的受放射劑量，使平均劑量低于43.5 Gy或V50在27%以下。吞咽困難與咽縮肌的受放射劑量密切相關(guān)［46-47］。Feng等［46］在36例Ⅲ/Ⅳ期口咽癌、鼻咽癌中開展了一項(xiàng)前瞻性臨床研究，旨在應(yīng)用IMRT技術(shù)保護(hù)與腮腺和吞咽功能有關(guān)的結(jié)構(gòu)。研究結(jié)果顯示，咽縮肌的受放射平均劑量與吞咽困難有關(guān)，出現(xiàn)誤吸患者咽縮肌的平均劑量均超過60 Gy或V65>50%以及聲門以上的下咽V50>50%。與單純放射治療相比，同期放化療提高了頭頸部腫瘤的療效，但同期也增加了包括吞咽困難在內(nèi)的急性不良反應(yīng)及后期不良反應(yīng)，RTOG 91-11臨床Ⅲ期隨機(jī)研究結(jié)果顯示，單純放射治療組隨訪1年的后期吞咽困難發(fā)生率為9%，而同期放化療組為23%［48］。Eisbruch等［49］認(rèn)為，應(yīng)用IMRT技術(shù)可減少與吞咽功能有關(guān)組織的受放射劑量，有助于降低吞咽困難的發(fā)生。正常組織的放射損傷對患者生存質(zhì)量的影響毋庸置疑，采用現(xiàn)代的放射治療手段，在切實(shí)保證腫瘤靶區(qū)劑量和覆蓋的前提下，應(yīng)盡量降低正常組織受放射劑量，權(quán)衡腫瘤控制與正常組織損傷。

［1］ EMAMI B, LYMAN J, BROWN A, et al.Tolerance of normal tissue to therapeutic radiation［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991, 21: 109-122.

［2］ MARKS L B, TEN HAKEN R K, MARTEL M K.Guest editor's introduction to QUANTEC: a users guide［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(3 Suppl): 1-2.

［3］ DEASY J O, MOISEENKO V, MARKS L, et al.Radiotherapy dose-volume effects on salivary gland function［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(3 Suppl): 58-63.

［4］ KIES M S, HARAF D J, ROSEN F, et al.Concomitant infusional paclitaxel and fluorouracil, oral hydroxyurea, and hyperfractionated radiation for locally advanced squamous head and neck cancer［J］.J Clin Oncol, 2001, 19: 1961-1969.

［5］ JELLEMA A P, LANGENDIJK H, BERGENHENEGOUWEN L, et al.The efficacy of Xialine in patients with xerostomia resulting from radiotherapy for head and neck cancer: a pilotstudy［J］.Radiother Oncol, 2001, 59: 157-160.

［6］ WARDE P, O’SULLIVAN B, ASLANIDIS J, et al.A phaseⅢ placebo controlled trial of oral pilocarpine in patients undergoing radiotherapy for head-and-neck cancer［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2002, 54(1): 9-13.

［7］ GARCIA M K, CHIANG J S, COHEN L, et al.Acupuncture for radiation-induced xerostomia in patients with cancer: a pilot study［J］.Head Neck, 2009, 31(10): 1360-1368.

［8］ HENSLEY M L, HAGERTY K L, KEWALRAMANI T, et al.American Society of Clinical Oncology 2008 clinical practice guideline update: use of chemotherapy and radiation therapy protectants［J］.J Clin Oncol 2009, 27(1): 127-145.

［9］ NUTTING C M, MORDEN J P, HARRINGTON K J, et al.Parotid-sparing intensity modulated versus conventional radiotherapy in head and neck cancer (PARSPORT): a phase 3 multicentre randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol,2011, 12(2): 127-136.

［10］ POW E H, KWONG D L, MCMILLAN A S, et al.Xerostomia and quality of life after intensity-modulated radiotherapy vs.conventional radiotherapy for early-stage nasopharyngeal carcinoma: initial report on a randomized controlled clinical trial［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2006, 66: 981-991.

［11］ KAM M K, LEUNG S F, ZEE B, et al.Prospective randomized study of intensity-modulated radiotherapy on salivary gland function in early-stage nasopharyngeal carcinoma patients［J］.J Clin Oncol, 2007, 25: 4873-4879.

［12］ SAARILAHTI K, KOURI M, COLLAN J, et al.Sparing of the submandibular glands by intensity modulated radiotherapy in the treatment of head and neck cancer［J］.Radiother Oncol,2006, 78(3): 270-275.

［13］ JHA N, SEIKALY H, MCGAW T, et al.Submandibular salivary gland transfer prevents radiation-induced xerostomia［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 46(1): 7-11.

［14］ LAWRENCE Y R, LI X A, EL NAQA I,et al.Radiation dosevolume effects in the brain［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(3 Suppl): 20-27.

［15］ MAYO C, YORKE E, MERCHANT T E.Radiation associated brainstem injury［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,76(3 Suppl): 36-41.

［16］ TEO P M L, LEUNG F S, CHAN A T C, et al.Final report of randomized trial on altered-fractionated radiotherapy in nasoparyngeal carcinoma prematurely terminated by significant increase in neurologic complications［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48: 1311-1322.

［17］ KIRKPATRICK J P, VAN DER KOGEL A J, SCHULTHEISS T E.Radiation dose-volume effects in the spinal cord［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010, 76(3 Suppl): 42-49.

［18］ MENDES D G, NAWALKAR R R, ELDAR S: Post-irradiation femoral neuropathy.A case report［J］.J Bone Joint Surg Am, 1991, 73: 137-140.

［19］ MAYO C, MARTEL M K, MARKS L B, et al.Radiation dosevolume effects of optic nerves and chiasm［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2010,76(3 Suppl): 28-35.

［20］ LEE A W M, LAW S C K, NG S H, et al.Retrospective analysis nasopharyngeal carcinoma treated during 1976-1985:late complications following megavoltage irradiation［J］.Br J Radiol, 1992, 65: 918-928.

［21］ HUANG S C, CHU G L.Nasopharyngeal cancer: study Ⅱ［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1981, 7: 713-716.

［22］ DE VRIND H H, VAN DAM W M, WONDERGEM J, et al.Latent X-ray damage in the rat sciatic nerve results in delay in functional recovery after a heat treatment［J］.Int J Radiat Biol, 1993; 63(1): 83-89.

［23］ KINSELLA T J, DELUCA A M, BARNES M, et al.Threshold dose for peripheral neuropathy following intraoperative radiotherapy (IORT) in a large animal model［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 1991, 20(4): 697-701.

［24］ LIN Y S, JEN Y M, LIN J C, et al.Radiation-related cranial nerve palsy in patients with nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer, 2002, 95: 404-409.

［25］ KONG L, LU J J, HU C, et al.Radiation induced peripheral neuropathy: A prospective cross-sectional study of nasopharyngeal cancer patients treated with definitive radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2011, 79(5):1421-1427.

［26］ KILLER H E, HESS K.Natural history of radiation-induced brachial plexopathy compared with surgically treated patients［J］.J Neurol, 1990, 237: 247-250.

［27］ TAUSSKY D, RUFIBACH K, HUGUENIN P, et al.Risk factors for developing a second upper aerodigestive cancer after radiotherapy with or without chemotherapy in patients with head-and-neck cancers: an exploratory outcomes analysis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 62: 684-689.

［28］ XIANG G, SUSAN G F, NAIEEB M, et al.Second primary cancer in patients with laryngeal cancer: a population-based study［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 56: 427-435.

［29］ DIKSHIT R P, BOFFETTA P, BOUCHARDY C, et al.Risk factors for the development of second primary tumors among men after laryngeal and hypopharyngeal carcinoma［J］.Cancer, 2005, 103: 2326-2333.

［30］ YAMAMOTO E, SHIBUYA H, YOSHIMURA R, et al.Site specific dependency of second primary cancer in early stage head and neck squamous cell carcinoma［J］.Cancer, 2002,94: 2007-2014.

［31］ LEON X, QUER M, DIEZ S, et al.Second neoplasm in patients with head and neck cancer［J］.Head Neck, 1999,21: 204-210.

［32］ KONG L, LU J J, HU C S, et al.Risks of second primary tumors in nasopharyngeal carcinoma patients after definitive radiotherapy［J］.Cancer, 2006, 107: 1287-1293.

［33］ WANG C C, CHEN M L, HSU K H, et al.Second malignant tumors in patients with nasopharyngeal carcinoma and their association with Epstein-Barr virus［J］.Int J Cancer, 2000,87: 228-231.

［34］ HALL E J, WUU C S.Radiation-induced second cancers: the impact of 3D-CRT and IMRT［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2003, 56: 83-88.

［35］ RUBEN J D, DAVIS S, EVANS C, et al.The effect of intensity-modulated radiotherapy on radiation-induced second malignancies［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008, 70: 1530-1536.

［36］ 孔琳, 張有望, 吳永如, 等.鼻咽癌放療后長期生存者晚期副反應(yīng)研究［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志, 2006, 15: 153-156.

［37］ PAN C C, EISBRUCH A, LEE J S, et al.Prospective study in the inner ear radiation dose and hearing loss in head-andneck cancer patients［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005, 61: 1342-1393.

［38］ PAN C, EISBRUCH A.Ototoxicity after radiotherapy of headand neck cancer: the perils of retrospective dose-response estimations: in regard to Bhandare et al［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68: 1582.

［39］ LOW W K, TOH S T, WEE J, et al.Sensorineural hearing loss after radiotherapy and chemoradiotherapy: A single, blinded,randomized study［J］.J Clin Oncol, 2006, 24: 1904-1909.

［40］ CHAN S H, NG W T, KAM K L, et al.Sensorineural hearing loss after treatment of nasopharyngeal carcinoma:a longitudinal analysis［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009, 73: 1335-1342.

［41］ CHEN W C, JACKSON A, BUDNICK A S, et al.Sensorineural hearing loss in combined modality treatment of nasopharyngeal carcinoma［J］.Cancer, 2006, 106: 820-829.

［42］ OH Y T, KIM C H, CHOI J H, et al.Sensory neural hearing loss after concurrent cisplatin and radiation therapy for nasopharyngeal carcinoma［J］.Radiother Oncol, 2004, 72:79-82.

［43］ 劉源, 陳明, 趙充， 等.鼻咽癌患者調(diào)強(qiáng)放射治療后顳頜關(guān)節(jié)損傷及其影響因素［J］.癌癥, 2007, 26: 64-67.

［44］ HSIUNG C Y, HUANG E Y, TING H M, et al.Intensitymodulated radiotherapy for nasopharyngeal carcinoma: the reduction of radiation-induced trismus［J］.Br J Radiol,2008, 81(970): 809-814.

［45］ SANGUINETI G, ADAPALA P, ENDRES E J, et al.Dosimetric predictors of laryngeal edema［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68: 741-749.

［46］ FENG F Y, KIM H M, LYDEN T H, et al.Intensity-modulated radiotherapy of head and neck cancer aiming to reduce dysphagia: Early dose-effect relationships for the swallowing structures［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 68:1289-1298.

［47］ CAGLAR H B, TISHLER R B, OTHUS M, et al.Dose to larynx predicts for swallowing complications after intensitymodulated radiotherapy［J］.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008, 72(4): 1110-1118.

［48］ FORASTIERE A A, GOEPFERT H, MAOR M, et al.Concurrent chemotherapy and radiotherapy for organ preservation in advanced laryngeal cancer［J］.N Engl J Med, 2003, 349: 2091-2098.

［49］ EISBRUCH A, SCHWARTZ M, RASCH C, et al.Dysphagia and aspiration after chemoradiotherapy for head and neck cancer: Which anatomic structures are affected and can they be spared by IMRT?［J］.Int J Radiation Biol Phys, 2004,60: 1425-1439.