許鳳 陳石偉 喬德林 李勇 徐志峰 施怡 陸晨暉

上海市浦東新區(qū)公利醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，上海200315

肺癌是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)約占85%，5年生存率＜15%［1］。因此，目前臨床上通常采用多學(xué)科綜合治療策略，結(jié)合局部與全身系統(tǒng)性治療非轉(zhuǎn)移性NSCLC。隨著介入放射學(xué)的不斷發(fā)展，超選擇支氣管動(dòng)脈栓塞化療治療支氣管肺癌顯示出較好的效果［2-3］，成為治療中、晚期肺癌的有效方法之一。栓塞微球是介入化療中使用的栓塞劑，在肝癌及脾功能亢進(jìn)等栓塞治療中的應(yīng)用多見，但是在肺癌中的應(yīng)用報(bào)道少見。本文旨在比較使用不同栓塞劑栓塞后的近期療效和不良反應(yīng)，并進(jìn)行總結(jié)報(bào)道。

1 資料和方法

1.1 一般資料

收集2008年5月—2010年10月本院經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診為中晚期NSCLC患者65例。入選標(biāo)準(zhǔn)：⑴經(jīng)病理學(xué)明確診斷，按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)具有1個(gè)或多個(gè)可測(cè)量的病灶；⑵排除化療禁忌證；⑶年齡18～78歲。ECOG評(píng)分0～2分，預(yù)期生存期>3個(gè)月；⑷初治的晚期患者不能或不愿手術(shù)者；⑸所有患者簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴曾接受過放化療；⑵對(duì)鉑類藥物有過敏史；⑶存在腦部轉(zhuǎn)移病灶；⑷有凝血功能障礙或使用過抗凝溶栓藥物、活動(dòng)性消化道潰瘍者；⑸無法控制的高血壓、糖尿病、癥狀明顯的心血管疾病及大量胸水無法平臥者。依據(jù)國(guó)際抗癌聯(lián)盟(UICC)2002年制定的TNM分期標(biāo)準(zhǔn),按照單盲法隨機(jī)分組。A組(Embosphere微球組)32例，男性20例，女性12例，年齡28～78歲，中位年齡(62.09±11.09)歲，病理類型：鱗癌17例，腺癌12例，其他病理類型3例，中央型20例，周圍型12例，Ⅲa期5例，Ⅲb15例，Ⅳ期12例。B組(明膠海綿組)33例，男性22例，女性11例，年齡30～75歲，中位年齡59.82歲，病理類型：鱗癌19例，腺癌10例，其他病理類型4例，中央型18例，周圍型15例，Ⅲa期7例，Ⅲb14例，Ⅳ期12例(表1)。

表1 基本資料的比較Tab.1 Comparison of demographic characteristics[n(%)]

1.2 治療方法

常規(guī)血管介入準(zhǔn)備，使用4F或5F導(dǎo)管插管至支氣管動(dòng)脈并造影證實(shí)，然后用SP導(dǎo)管超選插管避開脊髓動(dòng)脈及肋間動(dòng)脈，再造影明確腫瘤供血的靶動(dòng)脈(圖1)。兩組均先進(jìn)行支氣管動(dòng)脈灌注稀釋的吉西他濱(1.0 g/m2)；然后A組將Embosphere栓塞微球混入稀釋的順鉑(75 mg/m2)及適量對(duì)比劑透射下經(jīng)導(dǎo)管注入，至造影劑出現(xiàn)滯留時(shí)停止。微球的注射劑量為0.5～3 mL，平均2 mL，可選規(guī)格為直徑300～700 μm(根據(jù)腫瘤大小及血供選用)；B組以明膠海綿顆?；烊胂♂尩捻樸K(75 mg/m2)及適量對(duì)比劑行腫瘤血管栓塞。常規(guī)止吐、水化等輔助治療，每3周為1個(gè)周期，每治療2個(gè)周期進(jìn)行病情評(píng)估，治療4個(gè)周期后進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。

1.3 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)分級(jí)

按照 RECIST統(tǒng)一評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)和進(jìn)展(PD)。近期療效以CR+PR計(jì)算有效率(RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(DCR)。

不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按照NCI第2版。介入治療前以增強(qiáng)螺旋CT確定靶病灶，每治療2個(gè)周期后全面復(fù)查評(píng)估，治療4個(gè)周期后記錄療效及不良反應(yīng)。

圖1 DSA造影明確腫瘤靶動(dòng)脈Fig.1 The target artery of tumor was verified by arteriography through DSA

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 13.0軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。RR、DCR和不良反應(yīng)的比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

A組32例在第2個(gè)周期后行支氣管動(dòng)脈灌注時(shí)血管造影，大部分患者靶病灶血管幾乎閉塞，故僅需化療藥物灌注，3例病灶有血管再通現(xiàn)象，故予再次微球栓塞；B組33例在第2個(gè)周期后行介入時(shí)血管造影發(fā)現(xiàn)血管再通現(xiàn)象較多，故需要明膠海綿多次栓塞。兩組65例總計(jì)介入術(shù)260臺(tái)次，其中灌注栓塞88次，單純灌注172次。治療4個(gè)周期結(jié)束后1個(gè)月復(fù)查胸部CT與介入前胸部CT進(jìn)行對(duì)比。A組32例，其中CR 2例、PR 23例、SD 6例，PD 1例，6例咯血患者栓塞后停止，3例肺不張患者肺復(fù)張，4例Ⅲa期患者獲得PR后行手術(shù)治療。B組33例，其中CR 2例、PR 15例、SD 13例、PD 3例，5例咯血患者術(shù)后停止，2例肺不張患者肺復(fù)張。A組和B組RR分別為78.12%和51.52%(P=0.025)；DCR分別為96.88%和90.91%(P=0.317)。支氣管動(dòng)脈灌注栓塞化療可使腫瘤病灶縮小，腫瘤分期下降(圖2)。

圖2 肺癌在支氣管動(dòng)脈灌注化療及Embosphere微球灌注栓塞前后的CT檢測(cè)圖片F(xiàn)ig.2 CT scan showed lung cancer before and after bronchial arterial infusion (BAI) plus Embosphere microspheres transcatheter arterial embolization

2.1 不良反應(yīng)

兩組均未見脊髓損傷、動(dòng)脈內(nèi)膜損傷、局部血腫、皮膚損傷及食管炎等較嚴(yán)重局部并發(fā)證。主要不良反應(yīng)為化療藥物的胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制反應(yīng)，兩組在血液學(xué)及非血液學(xué)反應(yīng)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

3 討 論

目前全世界肺癌的發(fā)病率逐年上升，很多患者就診時(shí)已經(jīng)處于中晚期。雖然部分ⅢA期的NSCLC可采用手術(shù)切除，但大多數(shù)患者因腫瘤局部侵犯范圍較廣或總體健康狀況不佳而無法直接接受手術(shù)，此類患者可先進(jìn)行術(shù)前新輔助化療，繼以手術(shù)切除。ⅢB期和Ⅳ期的NSCLC通常無法手術(shù)根治，中晚期肺癌患者可以從化療、放療、介入、手術(shù)等多學(xué)科綜合治療中獲益。近20多年來，影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展為肺癌血管影像的研究提供了可靠的技術(shù)保障，通過對(duì)肺癌血供的深入研究，肺癌的血管介入治療理論已得到肯定，成為治療中晚期肺癌的特色手段之一［4］。支氣管肺癌主要由支氣管動(dòng)脈供血，經(jīng)支氣管動(dòng)脈灌注和栓塞是支氣管肺癌的主要介入治療手段，而且獲得了比全身化療效果更好的近期療效，尤其對(duì)于肺癌合并大咯血患者［2-4］。通過支氣管動(dòng)脈將化療藥物直接注入腫瘤供血靶動(dòng)脈，瘤體局部藥物濃度大大超過傳統(tǒng)的靜脈途徑給藥，高濃度的抗癌藥物不但能阻止腫瘤細(xì)胞DNA的合成，并能產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用進(jìn)一步破壞癌細(xì)胞，還能進(jìn)入肺門及縱隔的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)，抑制肺癌的近處轉(zhuǎn)移及擴(kuò)散；在此基礎(chǔ)上進(jìn)行腫瘤供血?jiǎng)用}的栓塞，可以阻斷腫瘤血供使腫瘤組織缺血壞死，并使腫瘤組織內(nèi)長(zhǎng)時(shí)間維持藥物高濃度。由于全身藥量明顯小于靜脈給藥量，故不良反應(yīng)明顯減少，療效更好［5］。支氣管動(dòng)脈灌注栓塞化療可使腫瘤病灶和陽性淋巴結(jié)縮小或消失，使腫瘤分期下降，甚至為手術(shù)根治創(chuàng)造可行性，提高NSCLC患者生存率。

表2 常見Ⅱ級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率比較Tab.2 Comparison of incidence rate of side effects above stage Ⅱ in the two groups[n(%)]

用于介入的栓塞劑種類繁多，其中明膠海綿較廣泛地應(yīng)用于支氣管肺癌的化療栓塞，能阻斷腫瘤血供，相對(duì)安全，但是可以被蛋白水解酶很快分解，所以血管再通相當(dāng)快，需要多次栓塞。

本研究選用的Embosphere微球是由三丙烯微球明膠共聚物制成的圓球狀栓塞物，是栓塞治療的新材料。動(dòng)物試驗(yàn)已證明Embosphere微球的可靠性，其栓塞性能優(yōu)越［6］。Embosphere微球廣泛應(yīng)用于子宮平滑肌瘤、神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、骨腫瘤、肝癌的栓塞治療［7-10］。栓塞微球全面提升栓塞治療有效性，具有卓越的操控性和可靠性，是可壓縮性和彈性材料，能暫時(shí)壓縮至原有體積的1/3，從而能順利地通過各種超微導(dǎo)管，而輸送完畢到達(dá)靶血管后，恢復(fù)至固有圓形形狀，使栓塞效果永久，栓塞部位確切。原因有4點(diǎn)；⑴非聚集性質(zhì)：微球的親水表面和圓球形狀可防止共在導(dǎo)管腔內(nèi)及微血管內(nèi)的聚集情況；⑵完全性閉塞：Embosphere微球良好的生物相容性，非吸收性和細(xì)胞黏附性能確保完全的機(jī)械性閉塞；⑶高度靶向輸送：Embosphere微球有6種不同尺寸規(guī)格備選，從而確保與被栓塞組織合適的精確契合，這種特性可使醫(yī)師靶向栓塞腫瘤周圍微血管結(jié)構(gòu)，在維持器官主要供血?jiǎng)用}開放的同時(shí)靶向栓塞腫瘤的供血?jiǎng)用}；⑷Embosphere微球在靶向輸送過程表現(xiàn)出持續(xù)不變的立體圓球形狀，與血管內(nèi)徑配使栓塞更確切。

本研究總結(jié)了Embosphere微球在肺癌介入中的應(yīng)用，顯示了良好的近期療效，A組的治療有效率和不良反應(yīng)與參考文獻(xiàn)［11］相似。預(yù)防肺癌灌注化療栓塞的不良反應(yīng)，關(guān)鍵仍是嚴(yán)格遵守操作規(guī)范，嚴(yán)格把握適應(yīng)證。由于觀察時(shí)間短、樣本量較少，未能獲得1年以上的生存率等數(shù)據(jù)，沒有遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià)，今后將繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)研究，更好地總結(jié)臨床工作。

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