王虹 石軍年 萬毅新 王曉平 魏海東 陶紅艷 黃暉蓉 李芳偉 武虹艷

蘭州大學(xué)第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，*VIP內(nèi)科，甘肅 蘭州 730030

上個(gè)世紀(jì)90年代長春瑞濱、紫杉醇、吉西他濱等藥物與順鉑聯(lián)合用于Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)，晚期非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者1年生存率接近50%［1］，兩藥聯(lián)合方案在客觀指標(biāo)有效率方面有很顯著的提高，但并沒有明顯延長患者生存期或縮短疾病的進(jìn)展時(shí)間［2］。本科室自2005年1月—2010年5月共診治晚期NSCLC患者192例，采用前瞻性隨機(jī)對照研究，比較3種順鉑聯(lián)合化療方案的臨床有效率，評估其對生存期的影響和不良反應(yīng)，為個(gè)體化治療提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

1.1.1 研究對象

確診為晚期NSCLC患者(Ⅲb～Ⅳ期)共192例，其中男性106例，女性86例，年齡36～68歲；Ⅲb期46例，Ⅳ期146例；鱗癌102例，腺癌78例，腺鱗癌6例，大細(xì)胞癌3例，肺泡細(xì)胞癌3例。在進(jìn)入此研究前患者均沒有經(jīng)過化療、放療和(或)免疫學(xué)治療；ECOG為0～2分，預(yù)計(jì)存活期長于12周；骨髓造血功能正常(WBC≥3.5×109/L，PLT≥100×109/L，HB≥110 g/L或紅細(xì)胞壓積≥30%)；肝、腎功能正 常，并簽署知情同意書。本研究亦獲得院臨床倫理委員會(huì)的認(rèn)證，且遵循臨床實(shí)踐的標(biāo)準(zhǔn)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)［3］急性感染

有癥狀的神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移需行緊急放療和(或)腎上腺皮質(zhì)激素治療；患有第二種原發(fā)惡性腫瘤；懷孕及哺乳期婦女。

1.2 治療方法

采取前瞻性、開放性方法，將入組患者隨機(jī)分為NP、TP、GP共3個(gè)治療組，3組患者臨床資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理未見顯著性差異，符合隨機(jī)分組結(jié)果。全部患者均隨訪1年以上，隨訪率為98.5%。

NP組：長春瑞濱25 mg/m2，第1、8天，順鉑75 mg/m2，第2天，28 d為1個(gè)周期；TP組：紫杉醇175 mg/m2，第1天，順鉑75 mg/m2，第1天，21 d為1個(gè)周期；GP組：吉西他濱1 250 mg/m2，第1、8天，順鉑75 mg/m2，第1天，21 d為1個(gè)周期；每組方案至少應(yīng)用2個(gè)周期，達(dá)到疾病穩(wěn)定狀態(tài)的患者可再接受2～4個(gè)周期的化療。若連續(xù)治療達(dá)疾病緩解的患者可增加2個(gè)周期，達(dá)到6個(gè)周期的化療。

在每個(gè)治療周期前，患者均須完成EORTC QLQ-C30-LC13生活質(zhì)量量表的測評，每個(gè)治療周期均需對治療藥物進(jìn)行不良反應(yīng)的評價(jià)。所有患者均需進(jìn)行至少2個(gè)周期的化療，并對治療效果進(jìn)行客觀的評估［4］。

1.3 療效評定標(biāo)準(zhǔn)及不良反應(yīng)的評定

按照RECIST統(tǒng)一評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，療效分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、穩(wěn)定(stable disease，SD)和進(jìn)展(progressive disease，PD)。評價(jià)近期療效以CR+PR計(jì)算有效率(response rate，RR)，以CR+PR+SD計(jì)算疾病控制率(disease control rate，DCR)?？偵嫫?overall survival，OS)是指從隨機(jī)化開始至因任何原因引起死亡的時(shí)間，是評價(jià)腫瘤臨床試驗(yàn)中最佳的療效終點(diǎn)。疾病進(jìn)展時(shí)間(time to progrcssion，TTP)的定義是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。治療失敗時(shí)間(time to treatment failure，TTF)是指從隨機(jī)化開始至出現(xiàn)疾病進(jìn)展、死亡、由于不良事件退出、患者拒絕繼續(xù)進(jìn)行研究或者使用了新治療的時(shí)間。不良反應(yīng)的評定根據(jù)NCI常見毒性分級標(biāo)準(zhǔn)(第2版)評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

數(shù)據(jù)處理應(yīng)用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件，事件終止時(shí)間的評估采用Kaplan-Meier法，療效評估采用Person χ2檢驗(yàn)，基線因素(PS、腦轉(zhuǎn)移、鱗癌、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、疾病分期)對于終點(diǎn)事件的評估運(yùn)用Cox’s危險(xiǎn)因素模型，對不良反應(yīng)的評估運(yùn)用logistic分析，這些因素在單因素模型中表現(xiàn)為獨(dú)立預(yù)后因素，在多因素模型建立中將加入治療因素，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 臨床資料及疾病特征分析

3組的臨床資料符合隨機(jī)分組結(jié)果，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，患者的生物學(xué)特性和疾病特征是平衡的(表1)。

表1 患者臨床資料統(tǒng)計(jì)表Tab.1 Patient demographics and disease characteristics

2.2 3組治療有效率和生存曲線

全部患者均隨訪1年以上，隨訪率為98.5%。3組治療的有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

所有患者均完成至少2個(gè)周期的化療，達(dá)疾病穩(wěn)定狀態(tài)并完成4個(gè)周期化療的患者NP組58%、TP組65%、GP組68%。達(dá)到疾病緩解狀態(tài)并完成6個(gè)周期化療的患者NP組28%、TP組36%、GP組41%。在Ⅲb期患者中，GP、TP和NP組化療后總的有效率分別為39%、24%和26%。有腦轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者對化療總的有效率3組分別為32%、52%和25%。在生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間和治療失敗時(shí)間方面3組的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(圖1)。本研究結(jié)束時(shí)，有138例患者死亡(GP組45例、TP組44例、NP組49例)，存活率分別為30.7%、30.1%和23.4%。

表2 腫瘤治療的有效率Tab.2 Response rate after treatiment

多因素分析顯示，ECOG中PS(生活質(zhì)量評分)為2、疾病轉(zhuǎn)移灶超過2個(gè)是總生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間和治療失敗時(shí)間的陰性預(yù)后因素。當(dāng)調(diào)整了這些因素后，GP組和TP組生存期(GP組HR為0.91，TP組HR為0.89)、疾病進(jìn)展時(shí)間(GP組HR為1.03，TP組HR為0.93)以及治療失敗時(shí)間(GP組HR為0.92，TP組HR為0.89)與NP組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。腦轉(zhuǎn)移是一個(gè)獨(dú)立的陰性預(yù)后因素。

2.3 不良反應(yīng)

因白細(xì)胞減少而發(fā)熱GP組1例，TP組2例，NP組4例，然而輸注紅細(xì)胞TP組明顯低于GP和NP組(P<0.01)。接受血小板輸注患者的比例GP組8%，TP組2%，NP組8%，并且分別有3、4級血小板減少癥的發(fā)生(表4、5)。

在NP組中白細(xì)胞減少癥發(fā)生率明顯升高(NP組每周期45%、TP組32%、GP組18%，P<0.001)，GP組血小板減少癥發(fā)生率明顯升高(GP組16%、NP組1.5%、TP組3.1%，P<0.001)，然而貧血僅在TP組與NP組相比差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。惡心、嘔吐癥狀NP組(13%)較其他兩組更為常見(GP組7%、TP組1.5%，P<0.05)。脫發(fā)(1、2級)及周圍神經(jīng)毒性(1～3級)發(fā)生率TP組較高(52%和30%)，明顯高于NP組(11%和7%，P<0.05，表6)。

圖1 總生存期、疾病進(jìn)展時(shí)間及治療失敗時(shí)間的Kaplan-Meier曲線Fig.1 Kaplan-Meier curves of overall survival (OS), time to progress (TTP) and time to treatment failure (TTF)

表3 3組化療方案事件發(fā)生時(shí)間的結(jié)果總結(jié)Tab.3 Summary of time-to-event outcomes

表4 不同化療周期出現(xiàn)3、4級血液學(xué)毒性反應(yīng)的患者百分比Tab.4 Grade 3, 4 hematologic toxicity by percentage of cycles(%)

在最初兩個(gè)周期的治療中，7例患者死亡，4例死于非藥物相關(guān)性疾患(GP組1例，TP組2例，NP組1例)，3例死于藥物相關(guān)性并發(fā)癥(GP組1例，TP組1例，NP組1例)。

表5 出現(xiàn)3、4級血液學(xué)毒性反應(yīng)的患者百分?jǐn)?shù)Tab.5 Grade 3, 4 hematologic toxicity by percentage of patients(%)

表6 3、4級非血液學(xué)毒性患者的百分?jǐn)?shù)Tab.6 Grade 3, 4 nonhematologic toxicity by percentage of patients(%)

2.4 生活質(zhì)量量表

2個(gè)周期治療后，從EORTC QLQ-C30-LC13量表中患者參加工作和娛樂的能力、勞累度、惡心或者嘔吐、食欲減退、周圍神經(jīng)毒性、脫發(fā)等6個(gè)方面分析，GP和NP組之間無顯著性差異，然而TP組患者工作和娛樂能力、勞累感、惡心或嘔吐、食欲減退都較NP組輕微，而周圍神經(jīng)毒性和脫發(fā)則在TP組較明顯。4個(gè)周期治療后再做同樣的分析，胃腸道不良反應(yīng)NP組明顯高于GP組；疼痛、周圍神經(jīng)毒性和脫發(fā)的發(fā)生率TP組明顯高于NP組。

3 討 論

以順鉑為基礎(chǔ)的化療可以減輕晚期NSCLC患者的癥狀，延長患者的生存期，并且經(jīng)濟(jì)有效。盡管有令人鼓舞的臨床研究報(bào)道，但臨床醫(yī)生仍然認(rèn)為化療遠(yuǎn)沒有達(dá)到一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的治療。

本研究采取前瞻性、隨機(jī)對照的方法，對比了3組以鉑類為基礎(chǔ)的NSCLC一線化療方案，結(jié)果表明療效較好，中位生存期比ECGO試驗(yàn)［5］和SWOG［6］試驗(yàn)長2個(gè)月，可能與本研究Ⅳ期患者的比例相對較小有關(guān)(本研究Ⅳ期患者占76%，ECGO試驗(yàn)占91%，SWOG試驗(yàn)占89%)。本研究結(jié)果顯示，3組在治療失敗時(shí)間、疾病進(jìn)展時(shí)間、總的生存期等方面都是相似的，與國內(nèi)外研究一致［7-8］。COX多因素模型分析結(jié)果亦顯示，化療近期療效是影響晚期NSCLC患者生存的獨(dú)立預(yù)后因素，與叢蕾等［9］的研究結(jié)果相同。病理類型、性別、臨床分期對晚期NSCLC患者預(yù)后均有一定的影響，但不能作為獨(dú)立預(yù)后因素， NP組的總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于其他兩組，在第4個(gè)周期，無法評估治療有效率的患者百分?jǐn)?shù)明顯高于其他兩組(NP為21.87%、GP為12.31%、TP為12.70%，P<0.02)，與藥物不良反應(yīng)使治療無法繼續(xù)和(或)疾病進(jìn)展有關(guān)。生活質(zhì)量量表(QoL)結(jié)果NP組和GP組有一些不同。盡管在2個(gè)周期的化療結(jié)束后，TP組不良反應(yīng)大于NP組，但是4個(gè)周期后再評價(jià)，則NP組不良反應(yīng)更大。最后1個(gè)周期的生活質(zhì)量量表問卷調(diào)查很難反映藥物的不良反應(yīng)。另外，沒有嚴(yán)格遵守問卷調(diào)查也降低了其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，特別是在后面的幾個(gè)治療周期。其他的隨機(jī)研究結(jié)果也是如此［10-11］。

總之，化療在晚期NSCLC患者中達(dá)到了一個(gè)平臺(tái)期，增加第3種藥物或者改變可利用的活性藥物的序列能否取得更好的療效還不明確。在現(xiàn)階段治療中，應(yīng)充分評估患者的個(gè)體耐受能力，了解化療方案的預(yù)期療效和不良反應(yīng)，制定個(gè)體化的最佳治療方案，以期達(dá)到最好的治療效果。

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