祝藩原 張雷 朱有華 王立明

(第二軍醫(yī)大學長征醫(yī)院器官移植中心，上海 200003)

在腎移植患者中，除念珠菌病和曲霉菌病之外，隱球菌病是最常見的深部真菌感染，發(fā)病率及死亡率很高。腎移植術后并發(fā)腦部與肺部隱球菌病國內(nèi)僅報道過1例［1］，且已距今十余年，由于目前的隱球菌病的診斷方法、治療措施以及腎移植術后免疫抑制用藥方案均有很大改變，故而本文結合我院1例腎移植術后隱球菌腦膜炎合并肺炎患者的臨床資料，參考相關文獻，探討目前腎移植術后隱球菌腦膜炎合并肺炎的診斷方法、治療措施以及免疫抑制藥物方案的調(diào)整方法。

1 病例資料

患者，男，49歲。因慢性腎小球腎炎、尿毒癥，于2004年行同種異體腎移植術，術后3 d移植腎功能恢復正常，1個月后出院，口服三聯(lián)免疫抑制劑(環(huán)孢素A、嗎替麥考酚酯、醋酸潑尼松)。2009年8月患者無明顯誘因出現(xiàn)發(fā)熱伴陣發(fā)性頭痛入我院治療。入院前免疫抑制劑用藥劑量為:環(huán)孢素110 mg/次，2 次/d，嗎替麥考酚酯 0.75 mg/次，2次/d，醋酸潑尼松10 mg/d?；颊唧w溫波動在37.5℃上下，頭痛時伴非噴射狀嘔吐，嘔出物為胃內(nèi)容物，發(fā)病期間伴陣發(fā)性咳嗽，少量咳痰，痰液白色黏稠，無痰中帶血，無消瘦、體重減輕，飲食睡眠尚可，二便正常?；颊呒韧?0余年吸煙史，20～60支/d不等，居住地周圍無人飼養(yǎng)禽鳥。

入院查體:體溫37.0℃，脈搏80次/min，呼吸16次/min，血壓120/80 mmHg。精神差，推入病房，雙側瞳孔等大等圓，對光反射靈敏，活動無障礙，粗測視力正常，無復視，眼球無震顫。頸稍硬，有抵抗，Kernig＇s征、Brudzinski＇s 征可疑陽性。輔助檢查:(血常規(guī))白細胞14.1×109/L，血小板132×1012/L，血紅蛋白112 g/L;(肝腎功能)丙氨酸轉氨酶33 U/L，總膽紅素 9 μmol/L，直接膽紅素 0 μmol/L，血肌酐 100 μmol/L;(電解質(zhì))血鈉 137 mmol/L，血鉀3.6 mmol/L;尿常規(guī)正常。頭顱 CT顯示:顱內(nèi)水腫。胸部CT顯示:左下肺背段球形空洞，5.0 cm ×3.0 cm(見圖 1)。初步診斷:顱內(nèi)水腫原因待查，肺部感染，腎移植術后。

入院后立即予以甘油果糖、七葉皂甙脫水降顱壓，行腰穿腦脊液檢查:顱內(nèi)壓＞400 mmH2O，腦脊液隱球菌墨汁涂片4個/mm3，纖維支氣管鏡灌洗液鏡檢發(fā)現(xiàn)隱球菌，行腦脊液和灌洗液的真菌培養(yǎng)+藥敏，結果均對兩性霉素B和伏立康唑敏感。血、腦脊液隱球菌抗原乳膠凝集試驗值分別為1∶1 024、1∶320。診斷:隱球菌性腦膜炎合并肺炎。給予兩性霉素B脂質(zhì)體50 mg+伏立康唑200 mg聯(lián)合抗感染?；颊咭驀I吐、進食困難，免疫抑制藥物藥物調(diào)整為他克莫司針靜脈泵入，起始劑量為1 mg/24 h，監(jiān)測他克莫司藥物濃度和血肌酐水平(見圖2)。期間予以白蛋白、脂肪乳、氨基酸、復合維生素等營養(yǎng)支持治療。治療5 d后，患者未再發(fā)熱，頭痛、嘔吐、咳嗽、咳痰逐漸減輕，治療兩周后，癥狀基本消失，改口服伏立康唑400 mg/d，停靜脈他克莫司針，恢復口服免疫抑制藥物:環(huán)孢素35 mg/次，2 次/d，嗎替麥考酚酯 0.25 g/次，2 次/d，醋酸潑尼松10 mg/d，環(huán)孢素谷濃度維持在100 ng/mL左右。維持治療至第26日，患者再次出現(xiàn)低熱、頭痛。頭痛為持續(xù)性鈍痛，程度較初次發(fā)病時輕，伴食欲不振，無嘔吐。查血隱球菌抗原乳膠凝集試驗1∶1 024，腦脊液涂片未找到隱球菌。肝功能:丙氨酸轉氨酶123 U/L，總膽紅素18 μmol/L，直接膽紅素3 μmol/L。腎功能:血肌酐72 μmol/L。電解質(zhì):血鈉 136 mmol/L，血鉀 3.2 mmol/L。尿常規(guī)正常。復查頭顱CT未見異常，胸部CT示左下肺背段空洞明顯縮小 (見圖3a)。因患者病情反復，并出現(xiàn)藥物性肝損害、低鉀血癥，藥物調(diào)整為每日兩性霉素B脂質(zhì)體50 mg+伏立康唑200 mg+氟胞嘧啶3 g，予以甘草酸二銨、還原谷胱甘肽護肝降酶、口服氯化鉀補鉀及營養(yǎng)支持治療，嗎替麥考酚酯改為0.5 g/次，2次/d，環(huán)孢素谷濃度仍維持在100 ng/mL左右。第35日復查血隱球菌抗原乳膠凝集試驗1∶320;(肝功能)丙氨酸轉氨酶75 U/L，總膽紅素 10 μmol/L，直接膽紅素 3 μmol/L;(腎功能)血肌酐 68 μmol/L;(電解質(zhì))血鈉136 mmol/L，血鉀3.5 mmol/L;藥物調(diào)整為伏立康唑200 mg/d。至第82天再次穿刺取腦脊液涂片未找到隱球菌，復查血隱球菌抗原乳膠凝集試驗1∶64。胸部CT:左下肺背段病灶基本吸收，僅見條索影(見圖3b)。序貫治療滿4個月，停藥后第6個月、第12個月分別查腦脊液墨汁染色涂片和血隱球菌抗原乳膠凝集試驗為陰性，痰真菌培養(yǎng)均為陰性。隨訪至今，患者無復發(fā)。

2 討 論

近年來，隨著免疫受損宿主的增多，隱球菌病的感染呈上升趨勢。在腎移植患者中隱球菌病發(fā)生率約在0.3% ～5%之間［2］。腎移植術后患者終身應用免疫抑制劑，由于目前無法確切檢測患者免疫抑制水平是否適宜，故而不可避免部分患者可能因免疫抑制過度導致發(fā)生感染。陳明泉等［3］對146例隱球菌腦膜炎病例回顧時發(fā)現(xiàn)，發(fā)病時正在使用或近期使用過糖皮質(zhì)激素和(或)免疫抑制劑患者占全部病例的40.4%。有研究表明隱球菌感染多發(fā)生于腎移植手術半年后［4］，流行病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)［5］，約有52%患有隱球菌病的移植受者術前已被感染，使用免疫抑制劑后，術前有潛在隱球菌感染的患者發(fā)病較早，而無潛在感染的患者發(fā)病時間較晚，這說明隱球菌感染需要一定的暴露時間。患隱球菌病的器官移植患者死亡率為15%～20%，如果發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染則高達40%［6］，治療過程中最大的困難為抗真菌藥物及其調(diào)整時機的選擇和免疫抑制藥物方案的調(diào)整。

圖1 治療前CT提示左下肺背段球形空洞，5.0 cm×3.0 cm 圖2 靜脈用藥期間他克莫司血藥濃度及血肌酐水平 圖3 a.治療后第28日CT提示左下肺背段空洞明顯縮小，b.治療后第82日CT提示左下肺背段病灶基本吸收Fig.1 CT imaging before treatment:spherical cavity(5.0 cm ×3.0 cm)in dorsal segment of left lower lung Fig.2 The concentrations of tacrolimus and creatinine level during intravenous adminstration of tacrolimus Fig.3 a.CT imaging after 28 ds of treatment:lung cavity in dorsal segment of left lower lung was obviously reduced;b.CT imaging after 82 ds of treatment:the lesion in dorsal segment of left lower lung was almost absorbed

隱球菌感染的器官移植受者中約有25%～54%表現(xiàn)為肺部感染［7］。但臨床上約有近三分之一的肺部隱球菌病的患者無任何癥狀，常于胸部X線檢查時被發(fā)現(xiàn)。隱球菌肺炎影像學表現(xiàn)多樣，與患者免疫狀態(tài)有關［8］，免疫正常的患者常表現(xiàn)為孤立性腫塊影、單發(fā)或多發(fā)結節(jié)影、單發(fā)或多發(fā)斑片影，免疫缺陷的患者80%表現(xiàn)為滲出影，可有胸腔積液，多見空洞。常誤診為肺癌、肺結核。多數(shù)患者可表現(xiàn)為輕度的咳嗽、咳痰、氣急，如出現(xiàn)發(fā)熱，則可能復合其他病原菌感染或者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染。器官移植術后合并肺、腦隱球菌感染者發(fā)病急、病情重，治療難度大，死亡率很高。于洪志等［9］匯總國內(nèi)肺隱球菌病臨床資料發(fā)現(xiàn)，約24.0%的肺隱球菌病并發(fā)了隱球菌性腦膜炎，其中死亡占20.7%。故而對于腎移植后的長期患者出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐，特別是伴有肺部病變者，要高度警惕隱球菌感染的可能。

腦脊液、深部咳痰、支氣管肺泡灌洗液的真菌鏡檢和培養(yǎng)是隱球菌感染診斷的重要依據(jù)。侵襲性檢查獲得的標本:如經(jīng)支氣管組織活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、開胸活檢等，鏡檢和(或)培養(yǎng)出隱球菌則具有診斷價值。乳膠凝集實驗在多種血清學檢測隱球菌的方法中特異性及敏感性最強，且簡便、快速，當?shù)味雀哂?∶8時有診斷價值。一般來說，滴度越高，提示病變廣泛，有肺外播散，預后差，且免疫缺陷患者滴度較免疫正常者滴度高［10］。治療后滴度通常下降，在半年至1年內(nèi)可消失，但也有部分患者治療后滴度反而增高，且多年不能轉陰，其臨床意義不詳。

美國感染病學會2010年更新了隱球菌病治療臨床實踐指南［11］對器官移植受者的隱球菌病的診療:對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，采用兩性霉素B脂質(zhì)體 3 mg·kg-1·d-1+ 氟胞嘧啶 100 mg·kg-1·d-1，誘導治療至少2周，繼以氟康唑400 mg/d治療8周，再以氟康唑200 mg/d治療6～12個月。氟胞嘧啶不僅有明確的肝、腎毒性，還有導致骨髓抑制的不良作用，腎移植患者本身就存在有不同程度的肝、腎損害，故而本例患者誘導治療未使用氟胞嘧啶，僅予以兩性霉素B脂質(zhì)體聯(lián)合小劑量的伏立康唑誘導治療。病程中患者病情出現(xiàn)反復，可能與兩性霉素B脂質(zhì)體過早減量有關。研究表明維持治療是必要的［12］，不接受維持治療的患者大多在6個月內(nèi)復發(fā)。本例患者共接受了長達近7個月的抗真菌治療，半年后無復發(fā)。

患者入院時出現(xiàn)嚴重的惡心嘔吐，不能進食，如何調(diào)整免疫抑制用藥是十分棘手的問題。在臨床治療工作中，免疫抑制藥物通常是聯(lián)合應用，本例患者無法口服，不得不采用單一靜脈他克莫司來過渡，時間長達兩周，用藥的安全性和有效性亦無明確的經(jīng)驗可供參考。血藥濃度過低，可導致免疫抑制不足，則增加急性排斥的發(fā)生率;而血藥濃度過高又會增加其肝腎毒性和高血糖發(fā)生，甚至加重感染，危及生命。濃度范圍的選擇則要參照各種因素，如聯(lián)合用藥種類和劑量、感染控制情況、腎移植術后的時間、患者年齡、體重等。結合臨床經(jīng)驗，靜脈使用他克莫司時，治療窗濃度控制在10～20 ng/mL是安全的，整個治療過程中肌酐水平相對平穩(wěn)，未發(fā)生明顯的排斥和中毒反應。患者病情改善直至可以正常飲食后，停用靜脈他克莫司針。考慮患者同時服用伏立康唑，伏立康唑為肝藥酶活性強力抑制劑，可以使鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(CNI)在患者體內(nèi)的濃度提升數(shù)倍，故可按藥物濃度需要減量，本例患者治療過程中口服環(huán)孢素起始劑量減至發(fā)病前用藥劑量的1/3左右。

本例患者治療后血肌酐較治療前明顯改善，考慮與免疫抑制藥物的調(diào)整關系較大，在治療前，雖然環(huán)孢素濃度僅維持在100～150 ng/mL左右，但對患者個體來說可能藥物濃度水平偏高，導致其長期處于過度免疫抑制狀態(tài)，累積的結果就是感染和移植腎毒性。而治療期間，CNI減量并維持較低濃度，毒性減輕進而患者腎功能改善，以上作用甚至抵消了抗真菌藥物的腎毒性。但這也不能排除與患者患病后持續(xù)臥床，代謝減緩也有一定關系。

總的來說，盡早明確診斷是成功治療腎移植患者隱球菌病的關鍵。本例免疫抑制用藥經(jīng)驗，特別是靜脈他克莫司藥物濃度的調(diào)整，為因病情導致不能口服免疫抑制藥物的病例提供了有益的借鑒。在抗真菌治療過程中應考慮到CNI類免疫抑制藥物與抗真菌藥物的相互作用，及時調(diào)整藥物劑量。

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