雷文知 楊雅驪 劉曉剛 都琳 陳裕充 陳江漢 顧菊林 溫海

(上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚病與真菌病研究所上海市醫(yī)學(xué)真菌分子生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室全軍真菌病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室中國(guó)醫(yī)學(xué)真菌保藏管理中心隱球菌專業(yè)實(shí)驗(yàn)室，上海 200003)

隱球菌性腦膜炎是由隱球菌感染腦膜和腦實(shí)質(zhì)所導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)亞急性或慢性炎癥性疾病，高顱壓是患者死亡和發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的一個(gè)重要原因［1］。過(guò)去單純的藥物治療往往難在早期控制其高顱壓癥狀，應(yīng)用甘露醇等脫水藥物往往同時(shí)加速系統(tǒng)抗真菌藥物的代謝，影響其藥物療效。我科應(yīng)用早期腰椎置管引流加鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療4例隱球菌性腦膜炎患者，取得良好效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

4例患者均為我院皮膚科2008年3月～2010年1月收治的隱球菌性腦膜炎確診病例 (見(jiàn)表1)，其中男1例，女3例;年齡14～54歲，平均39歲;發(fā)病至確診時(shí)間10～60 d，平均33.5 d;合并基礎(chǔ)疾病者3例 (其中艾滋病1例、乙肝1例、自身溶血性貧血1例);3例患者入院前曾誤診為病毒性感冒、支原體肺炎、結(jié)核性腦膜炎;所有患者均無(wú)養(yǎng)鴿或與鴿糞密切接觸史。

1.2 臨床表現(xiàn)

4例均有明顯頭痛，伴有惡心、嘔吐，腦膜刺激征3例，不規(guī)則發(fā)熱2例(體溫38～40℃)，意識(shí)障礙(如譫妄、昏迷等)1例，視力障礙(視物模糊、復(fù)視)1例，聽(tīng)力障礙 (聽(tīng)力下降、耳鳴)1例，排尿困難1例，短暫抽搐1例。

1.3 腦脊液檢查

顱內(nèi)壓 腦脊液壓力1例為340 mmH2O，其余3例均＞400mmH2O，4例患者均符合惡性高顱壓的診斷 (≥330 mmH2O)。

表1 患者基本情況Tab.1 Clinical data of patients

腦脊液常規(guī)及生化 腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù):＜50×106/L者3例，(50～200)×106/L者1例;腦脊液蛋白升高 ＞200 mg/L者 2例;糖降低 ＜2.5 mmol/L者2例;氯化物降低＜120 mmol/L者3例。

真菌學(xué)檢查 4例患者隱球菌墨汁染色涂片均為陽(yáng)性;培養(yǎng)均示隱球菌生長(zhǎng);隱球菌菌體計(jì)數(shù)16～152個(gè)/mm3;腦脊液及血乳膠凝集試驗(yàn)均為陽(yáng)性，腦脊液乳膠凝集抗原滴度為1∶640～1∶2 560;4例患者血乳膠凝集抗原滴度均≥1∶5 120。

1.4 影像學(xué)檢查

4例患者行頭顱MRI檢查提示1例腦積水，1例炎癥反應(yīng)，1例雙側(cè)卵圓孔、顳葉皮層下、額葉多發(fā)異常信號(hào)，1例未見(jiàn)明顯異常。

1.5 治療方法

4例患者均在入院后采用腰椎置管引流聯(lián)合鞘內(nèi)注射兩性霉素B聯(lián)合治療。具體方法:常規(guī)消毒鋪巾，選第3/4或4/5腰椎間隙，2%利多卡因局部浸潤(rùn)麻醉，持17號(hào)硬脊膜外穿刺針垂直進(jìn)針，到達(dá)蛛網(wǎng)膜下腔，抽出針芯，見(jiàn)有腦脊液溢出時(shí)，迅速將硬脊膜外麻醉導(dǎo)管送入蛛網(wǎng)膜下腔，椎管內(nèi)留置長(zhǎng)約3～5 cm，固定導(dǎo)管，并將導(dǎo)管沿脊柱皮膚表面上行至頸部固定，導(dǎo)管末端通過(guò)三通管接引流瓶(見(jiàn)圖1)，當(dāng)24 h腦脊液引流量＜20 mL時(shí)拔除腰椎置管，置管時(shí)間最短8 d，最長(zhǎng)21 d，平均14 d。通過(guò)三通管緩慢向鞘內(nèi)注射兩性霉素B(0.1～0.9 mg/次，1次/d，逐次加量至固定劑量)。4例患者均給予兩性霉素B脂質(zhì)體靜滴+氟胞嘧啶片口服方案治療。

1.6 療效判定

痊愈是指臨床癥狀消失，體征明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)、生化無(wú)異常，墨汁涂片及隱球菌培養(yǎng)連續(xù)3次陰性，隨訪1 a內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā);好轉(zhuǎn)是指臨床癥狀、體征明顯好轉(zhuǎn)，腦脊液常規(guī)、生化部分異常，墨汁涂片及隱球菌培養(yǎng)時(shí)陰時(shí)陽(yáng);無(wú)效是指臨床癥狀無(wú)改善、加重，腦脊液墨汁涂片及隱球菌培養(yǎng)不轉(zhuǎn)陰，甚至死亡;復(fù)發(fā):腦脊液中隱球菌在轉(zhuǎn)陰后，隨訪1 a內(nèi)再發(fā)。

圖1 引流瓶Fig.1 Drainage bottle

2 結(jié) 果

3例顱壓＞400 mmH2O患者行腰椎置管術(shù)后24 h內(nèi)引流腦脊液約200 mL，另1例首24 h內(nèi)引流約120 mL。4例患者頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀均在2 d內(nèi)完全緩解，之后無(wú)反復(fù)。3例伴腦膜刺激征陽(yáng)性者于治療后第2天轉(zhuǎn)陰。1例伴有視力及聽(tīng)力障礙的患者于聯(lián)合治療隔日即感聽(tīng)力下降及耳鳴癥狀輕度改善，14 d后耳鳴消失，聽(tīng)力1周恢復(fù);視力模糊于聯(lián)合治療后3 d開(kāi)始逐漸好轉(zhuǎn)，至2周后完全恢復(fù)。所有患者在拔除腰椎置管后均未再出現(xiàn)頭痛、嘔吐等顱高壓癥狀，伴有視力及聽(tīng)力障礙患者病情亦無(wú)反復(fù)。3例患者在行腰椎置管引流加鞘內(nèi)注藥期間腦脊液隱球菌計(jì)數(shù)明顯減少，1周內(nèi)由原來(lái)的平均110個(gè)/mm3降至31個(gè)/mm3，1例患者腦脊液隱球菌計(jì)數(shù)無(wú)明顯改變。4例患者腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間為3～12 d，平均8 d，其中1例置管后3 d因患者行動(dòng)牽扯置管脫出，后重新穿刺置管，未再脫出。拔除腰椎置管后3例患者繼續(xù)在我院系統(tǒng)抗隱球菌治療，隨訪1 a，均痊愈。1例合并HIV患者轉(zhuǎn)至?？漆t(yī)院繼續(xù)治療，隨訪1 a，為好轉(zhuǎn)。4例患者在置管及鞘內(nèi)注藥期間均未出現(xiàn)腦疝、下肢麻木疼痛、尿潴留、癱瘓等情況。

3 討 論

隱球菌性腦膜炎是新生隱球菌或其變種侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起的一種深部真菌感染，該病起病隱匿，常以顱高壓為首發(fā)癥狀，死亡率約20% ～30%［2-3］，腦疝為其重要死亡原因。一旦確診需迅速降顱壓，以降低死亡率及致殘率。目前，聯(lián)合兩性霉素 B(0.5～1 mg·kg-1·d-1)和氟胞嘧啶(100 mg·kg-1·d-1)作為誘導(dǎo)治療，和氟康唑作為后續(xù)治療的方案已得到國(guó)內(nèi)外專家的普遍認(rèn)同［4-5］，但如何在疾病早期積極、有效地控制顱高壓仍顯得尤為棘手。

傳統(tǒng)的降顱壓藥物療法因?yàn)榉N類少 (如甘露醇、利尿劑、糖皮質(zhì)激素等)、維持時(shí)間短、長(zhǎng)期大量使用易增加腎毒性并加速治療藥物排泄等原因，常使患者在抗真菌藥尚未發(fā)揮作用前就因嚴(yán)重顱高壓癥(如劇烈頭痛)而疼痛難忍、狂躁呼喊、癔癥、甚至突發(fā)腦疝而死亡。目前國(guó)內(nèi)外隱球菌治療指南推薦通過(guò)連續(xù)的腰穿間斷引流腦脊液，腰椎置管引流，腦室腹腔分流降顱壓［4-5］。但反復(fù)腰椎穿刺引流腦脊液組織損傷大、置換量小、操作繁瑣費(fèi)時(shí)、增加患者痛苦;腦室腹腔分流術(shù)費(fèi)用高，風(fēng)險(xiǎn)較大，且無(wú)法給予鞘內(nèi)注射抗真菌藥物，臨床應(yīng)用較少。

本組4例患者均因顱壓過(guò)高，自覺(jué)頭痛劇烈，難以忍受，甚至出現(xiàn)視物模糊、耳鳴等癥狀，故選用腰椎置管加鞘內(nèi)注射兩性霉素B治療，4例患者均在極短時(shí)間內(nèi)發(fā)熱、頭痛等癥狀消失，其腦脊液隱球菌培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時(shí)間亦明顯縮短。有學(xué)者采用腰椎置管加鞘內(nèi)注藥法治療多例隱腦患者，發(fā)現(xiàn)患者的菌體計(jì)數(shù)下降時(shí)間、轉(zhuǎn)陰時(shí)間都明顯低于對(duì)照組，而總有效率卻高于對(duì)照組，均有顯著的臨床差異(P＜0.05或P＜0.01)。此與本組病例診治結(jié)果基本一致［6-8］。

我們認(rèn)為腰椎置管的優(yōu)點(diǎn)如下:①創(chuàng)傷小，減少腰穿次數(shù)，減輕患者痛苦。②避免反復(fù)高顱壓下腰穿時(shí)可能發(fā)生腦疝的危險(xiǎn)。③及時(shí)引出致病菌，加快腦脊液置換。④促進(jìn)腦脊液循環(huán)，防止蛛網(wǎng)膜粘連，降低腦積水發(fā)生率。⑤有效降低顱內(nèi)壓，可減少或停用脫水藥物，減少藥物的副作用，減少脫水時(shí)對(duì)靜脈抗真菌藥物的代謝作用，增加靜脈用藥的療效。⑥動(dòng)態(tài)觀察腦脊液，隨時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查。⑦方便鞘內(nèi)注射藥物，加速藥物劑量的增加，更快達(dá)到藥物的有效治療濃度。

腰椎置管注意事項(xiàng)包括:①極少數(shù)伴有腫塊損害和阻塞性腦積水的病例易導(dǎo)致突發(fā)腦疝，置管前應(yīng)排除。②長(zhǎng)期的外引流使患者處于繼發(fā)細(xì)菌感染的高度危險(xiǎn)之中，置管及注射藥物時(shí)均需嚴(yán)格無(wú)菌操作。③置管后，固定要牢，并囑患者行動(dòng)時(shí)不可幅度過(guò)大，本組患者中有1例中途置管脫出，重新置管后未再脫落。④由于早期患者顱內(nèi)壓較高，穿刺點(diǎn)可出現(xiàn)腦脊液滲漏，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重的滲漏，應(yīng)及時(shí)拔管。

此次我們首次選用新型引流瓶裝置外接腰椎置管，該裝置瓶體入口與出口分離，入口管以弓形高出引流瓶底部，當(dāng)患者去枕平臥時(shí)，當(dāng)顱壓高于入口管最高處與床面形成的壓力差時(shí)，腦脊液由入口管流出，由于出口管開(kāi)口低于入口管，即使患者顱壓降低，已引流出的腦脊液亦無(wú)法回流至入口處，有效降低了繼發(fā)感染的發(fā)生率。同時(shí)該裝置可恒定患者顱內(nèi)壓水平，避免既往引流裝置頻繁開(kāi)關(guān)導(dǎo)致的顱壓驟升驟降，避免腦疝的發(fā)生。本組所有患者在置管及鞘內(nèi)注藥期間均未出現(xiàn)腦疝、下肢麻木疼痛、尿潴留、癱瘓、繼發(fā)感染等情況。

我們認(rèn)為，早期腰椎置管引流加鞘內(nèi)注射治療隱球菌性腦膜炎能迅速有效的降低隱球菌腦膜炎的高顱壓，改善臨床癥狀，提高治療療效，可作為伴有惡性高顱壓的隱球菌性腦膜炎患者的常規(guī)治療。

［1］Saag MS，Grayb-ll RJ，Larsen RA，et al.Practice guidline for the management of cryptococceal disease［J］.Clin Infect Dis，2000，30(4):710-718.

［2］Dromer F，Mathoulin-Pélissier S，Launay O，et al.Determinants of disease presentation and outcome during cryptococcosis:the CryptoA/D study［J］.PLoS Med，2007，4(2):21.

［3］Lortholary O，Poizat G，Zeller V，et al.Long-term outcome of AIDS-associated cryptococcosis in the era of combination antiretroviral therapy［J］.AIDS，2006，20(17):2183-2191.

［4］Perfect JR，Dismukes WE，Dromer F，et al.Clinical practice guidelines for the management of cryptococcal disease:2010 update by the infectious diseases society of America［J］.Clin Infect Dis，2010，50(3):291-322.

［5］溫海.隱球菌感染診治專家共識(shí)［J］.中國(guó)真菌學(xué)雜志，2010，4(2):65-68.

［6］張齊龍，邱作興，雷建平，等.腦池引流腦脊液治療隱球菌性腦膜炎的臨床價(jià)值探討［J］.中國(guó)真菌學(xué)雜志，2006，1(5):276-278.

［7］楊玉仙，賴善國(guó)，李水彬，等.持續(xù)引流腦脊液并鞘內(nèi)注藥治療隱球菌性腦膜炎17例臨床療效觀察［J］.腦與神經(jīng)疾病雜志，2004，12(2):127-129.

［8］顧菊林，溫海，陳江漢，等.腰穿置管引流腦脊液加鞘內(nèi)注藥治療隱球菌性腦膜炎:附6例報(bào)告［J］.中國(guó)麻風(fēng)皮膚病雜志，2006，22(9):744-745.