子宮內(nèi)膜異位癥;基質(zhì)金屬蛋白酶;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子;雌激素;綜述

子宮內(nèi)膜異位癥(簡(jiǎn)稱內(nèi)異癥,endometriosis EMs)是具有生長(zhǎng)功能的子宮內(nèi)膜組織(腺體和間質(zhì))出現(xiàn)在子宮腔被覆內(nèi)膜及宮體肌層以外的其他部位。它以進(jìn)行性加重痛經(jīng)、盆腔疼痛、月經(jīng)失調(diào)及不孕等為主要特征,病變呈多樣性、廣泛性,組織上雖然是良性的,但卻有侵襲、增生、轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)及惡變等類似腫瘤的惡性行為;異位子宮內(nèi)膜可以侵犯全身任何部位,其中以宮骶韌帶、卵巢、子宮直腸凹為最常見(jiàn)。一般見(jiàn)于生育年齡婦女,以25～45歲婦女多見(jiàn),生育少、生育晚的女性發(fā)病明顯多于多生育者,絕經(jīng)后或切除雙側(cè)卵巢后異位內(nèi)膜組織可逐漸萎縮吸收,故內(nèi)異癥是激素依賴性疾病,也是婦科常見(jiàn)病,近年來(lái)趨于年輕化,并呈上升趨勢(shì)。

從1860年Rokitansky首次報(bào)道內(nèi)異癥并研究認(rèn)為,內(nèi)異癥是一種“潰瘍(ulcer)”,并沒(méi)有引起大家重視。1921年Sampson首次提出了種植學(xué)說(shuō),也是目前公認(rèn)最為重要的學(xué)說(shuō),包括經(jīng)血逆流、淋巴傳播、血管播散和醫(yī)源性種植等,但經(jīng)期行腹腔鏡手術(shù)證實(shí),76%～90%正常婦女伴有經(jīng)血逆流生理現(xiàn)象,只有10%～15%患者發(fā)病[1],它也無(wú)法解釋盆腔外的異位癥。因此,國(guó)內(nèi)外學(xué)者仍在深入探討其發(fā)病機(jī)理,也一直是研究的熱點(diǎn)的問(wèn)題,隨著分子生物學(xué)和相關(guān)科學(xué)的發(fā)展,最新研究集中在子宮在位內(nèi)膜,國(guó)內(nèi)學(xué)者提出“在位內(nèi)膜決定論”假說(shuō)[2]成為研究熱點(diǎn),在內(nèi)異癥病灶形成過(guò)程中,黏附→侵襲→血管形成是被多數(shù)學(xué)者認(rèn)定的病理生理過(guò)程,人們將其稱為3A(attachment aggression angiogenesis)程序。

細(xì)胞與細(xì)胞、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間的黏附作用是多細(xì)胞生物的基本生物學(xué)現(xiàn)象,黏附是異位內(nèi)膜“入侵”盆腹腔腹膜或其他臟器表面,繼而突破細(xì)胞外基質(zhì),產(chǎn)生黏附,血管形成是其黏附后生長(zhǎng)的必要條件[3],在這一過(guò)程中,有多種相關(guān)細(xì)胞黏附分子所介導(dǎo),到目前為止已發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞黏附分子有50種以上,屬于免疫球蛋白超家族、整合素家族、選擇素家族和鈣黏附素家族等[4],如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、鈣黏附素-E、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MPC-1)、芳香化酶等,有激素、免疫反應(yīng)以及局部微環(huán)境的影響,使這一病變過(guò)程頗為復(fù)雜多變。

1 MMP與組織抑制劑(TIMP)

MMPs為鋅離子依賴的中性蛋白酶家族,它們共同作用幾乎可以降解所有的細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜成分,MMPs以原酶(proMMPs)的形式分泌,并可通過(guò)各種蛋白酶的水解或與有機(jī)汞的相互作用被激活,其活性可被TMPs和α 2巨球蛋白所抑制。MMPs對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)成分降解的控制和調(diào)節(jié)對(duì)組織重建、細(xì)胞遷移、腫瘤生長(zhǎng)、侵襲及轉(zhuǎn)移等過(guò)程中起重要作用。李艷等[5]用RT-PCR檢測(cè)了在位內(nèi)膜及非內(nèi)異癥對(duì)照組MMP-9及TIMP-1mRNA的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MMP-9和TIMP-1mRNA在2組內(nèi)膜間無(wú)明顯差異。異位癥患者的異位內(nèi)膜和在位內(nèi)膜組織均可表達(dá)MMP-9及TIMP-1mRNA,雖然兩者M(jìn)MP-9mRNA的表達(dá)率及表達(dá)強(qiáng)度沒(méi)有明顯差異,但異位內(nèi)膜組織中的TIMP-1 mRNA的表達(dá)強(qiáng)度明顯低于在位內(nèi)膜,提示異位內(nèi)膜中的MMP-9與TIMP-1的比值高于在位內(nèi)膜,異位內(nèi)膜比在位內(nèi)膜具有更強(qiáng)的蛋白水解活性,可以侵襲周圍組織,促進(jìn)異位病灶的進(jìn)展。在經(jīng)期脫落的內(nèi)膜中,有包括MMP-9及TIMP-1在內(nèi)的多種MMPs及TIMPs表達(dá),即使在內(nèi)膜培養(yǎng)24 h后,仍有MMPs及TIMPs表達(dá)[6],當(dāng)選用雛雞的絨毛膜、尿囊膜作為人子宮內(nèi)膜的受體時(shí),抑制MMPs的分泌或阻斷MMPs的活力,可影響子宮內(nèi)膜異位病灶的形成[7]。這些研究結(jié)果均表明,內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜可能因?yàn)樵黾恿薓MP的蛋白水解活性而更具有侵襲能力,從而有利于腹膜種植和侵襲。內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜MMP-2、膜型1(MT1)MMP mR-NA、MMP-3及尿激酶(u-PA)的蛋白表達(dá)強(qiáng)度,明顯高于非內(nèi)異癥婦女的子宮內(nèi)膜[8-9],內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜比非內(nèi)異TMP-1更能和MMP-9非共價(jià)結(jié)合,形成1∶1的復(fù)合體,從而調(diào)節(jié)MMP-9的活性。因此推測(cè),異位內(nèi)膜在腹腔內(nèi)微環(huán)境的影響下侵襲活性增強(qiáng)。內(nèi)異癥患者的在位內(nèi)膜,在生物學(xué)上與非內(nèi)異癥婦女的內(nèi)膜有一定差異,具有更強(qiáng)的種植侵襲能力,而這種內(nèi)膜一旦異位種植,異位的內(nèi)膜組織即具有了較強(qiáng)的蛋白水解活性,侵襲周圍組織,導(dǎo)致內(nèi)異癥的發(fā)展。

2 VEGF

1989年Forrara等從牛濾泡細(xì)胞的體外培養(yǎng)液中純化得到一種能作用與血管內(nèi)皮細(xì)胞,促進(jìn)其有絲分裂的物質(zhì),命名VEGF。在月經(jīng)周期中,子宮內(nèi)膜周期性剝脫之后的再生修復(fù)過(guò)程,不僅需要子宮內(nèi)膜腺上皮細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞的增殖,而且還需要同步形成新的毛細(xì)血管,當(dāng)子宮內(nèi)膜返流入腹腔,黏附、侵襲入腹膜并形成微小內(nèi)異癥病變后,必須要有新生血管提供血液,才能進(jìn)一步發(fā)展。因此,VEGF可能參與了子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜血管形成過(guò)程的調(diào)控。關(guān)于VEGF及其mRNA在子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)及其周期性變化存在不同意見(jiàn)。V.Bourlev等[10]報(bào)道,增殖活性高的內(nèi)異癥病灶組織VEGF受體的表達(dá)高于增殖活性低的病灶。還有研究發(fā)現(xiàn),卵巢內(nèi)異癥囊腫的腺上皮細(xì)胞和包膜成纖維細(xì)胞中VEGF的表達(dá)與囊腫的大小有關(guān)[11-12],其表達(dá)強(qiáng)度分泌期明顯高于增生期。譚先杰等[13]在研究子宮內(nèi)膜組織VEGF及TSP-1的表達(dá)與月經(jīng)周期有一定關(guān)系,分泌期VEGF mRNA和TSP-1mRNA的表達(dá)高于增殖期,增殖期子宮有較豐富的新生血管形成的過(guò)程,這與血管形成抑制因子TSP-1表達(dá)水平較低是一致的。究其意見(jiàn)不一的原因,可能與材料的選擇、檢測(cè)方法等不同有關(guān)。盡管如此,比較一致的看法是,在整個(gè)月經(jīng)周期子宮間質(zhì)的血管均有較強(qiáng)的VEGF的表達(dá),說(shuō)明VEGF在月經(jīng)周期子宮內(nèi)膜的血管構(gòu)建中起重要的生理作用,這為通過(guò)抑制血管活性而治療提供了理論的基礎(chǔ)。另一方面,內(nèi)異癥可能伴有某些基因異常[14],包括基因結(jié)構(gòu)和基因表達(dá)的改變,內(nèi)異癥在位內(nèi)膜細(xì)胞抗凋亡基因DAD21、BCLXS、PCN基因表達(dá)顯著升高,而促凋亡基因BCLXS、BCLXL顯著下降,與內(nèi)異癥在位內(nèi)膜細(xì)胞的持續(xù)增殖、凋亡抑制相關(guān)。

已經(jīng)發(fā)現(xiàn),內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜在某些方面不同于正常的子宮內(nèi)膜,在血管形成活性因子的表達(dá)方面,內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜也有不同于正常子宮內(nèi)膜的特點(diǎn),即血管形成促進(jìn)因子的表達(dá)增強(qiáng),抑制因子TSP-1的表達(dá)減弱。這種血管形成活性增強(qiáng)的子宮內(nèi)膜返流入腹腔后,可能比正常的子宮內(nèi)膜更容易刺激周圍腹膜形成新的血管,從而使患病的可能性增加。有學(xué)者證實(shí),內(nèi)異癥患者在位子宮內(nèi)膜的微血管密度高于非內(nèi)異癥婦女的子宮內(nèi)膜[15]。因此,內(nèi)異癥患者的子宮內(nèi)膜在血管形成活性方面和密度方面都強(qiáng)于正常子宮內(nèi)膜,為“在位內(nèi)膜決定論”提供了基礎(chǔ)根據(jù)。

3 雌激素受體(ER)

內(nèi)異癥是雌激素依賴性疾病,雌激素可以直接刺激異位病灶的細(xì)胞增殖,還可刺激多種因子參與內(nèi)異癥的發(fā)病過(guò)程[16],雌激素發(fā)揮作用必須與靶細(xì)胞上的相應(yīng)受體特異性結(jié)合,才能將信息傳遞至細(xì)胞內(nèi)的特定部位,從而影響細(xì)胞的代謝過(guò)程或?qū)虮磉_(dá)進(jìn)行調(diào)控[17]。雖然ER兩種亞型的生理功能尚不完全清楚,但就目前所知,其生理作用各有側(cè)重,不能相互替代[18]。在傳統(tǒng)雌激素靶器官如子宮、下丘腦/垂體、骨骼等中ER對(duì)雌激素的介導(dǎo)作用主要是通過(guò)ERa完成。但是在卵巢、心血管系統(tǒng)、腦組織、炎性病變及內(nèi)異癥等中ERb卻有明確作用[19]。H.A.Harris等[20-21]用RT-PCR和原位雜交方法檢測(cè)了卵巢子宮內(nèi)異位囊腫及其在位子宮內(nèi)膜ERa和ERb mRNA的水平,發(fā)現(xiàn)異位內(nèi)膜的ERa和ERb表達(dá)率均低于在位內(nèi)膜,而且在卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫中ERb表達(dá)率低于ERa,并認(rèn)為ERa在腺上皮和間質(zhì)細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)表達(dá)是卵巢內(nèi)異癥發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)。龍曉宇等[22]利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)ERa和ERb在正常子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及內(nèi)異癥患者在位子宮內(nèi)膜及異位內(nèi)膜上皮細(xì)胞中表達(dá),結(jié)果在正常子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞及內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜上皮細(xì)胞及異位內(nèi)膜上皮細(xì)胞中均檢測(cè)到ERa和ERb的表達(dá),在正常對(duì)照組和在位內(nèi)膜組上皮細(xì)胞中ERb明顯高于ERa,異位內(nèi)膜上皮細(xì)胞中ERa與Erb比較無(wú)明顯差異,ERa和ERb在3組上皮細(xì)胞間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。然而,J.Fujimoto等[24]檢測(cè)ERa和ERb的表達(dá)水平,發(fā)現(xiàn)在位內(nèi)膜中ERa與ERb二者之比明顯高于異位內(nèi)膜,并證實(shí)ERb在異位內(nèi)膜中表達(dá)減弱,間質(zhì)和腺體表達(dá)無(wú)顯著差異。劉愛(ài)軍等[25]用免疫組織化學(xué)方法研究了60例月經(jīng)周期不同時(shí)相卵巢子宮內(nèi)膜異位囊腫及其同期在位子宮內(nèi)膜的ER亞型的表達(dá),并以30例正常子宮內(nèi)膜作為對(duì)照,結(jié)果顯示在位子宮內(nèi)膜中ERa的表達(dá),不僅顯著高于內(nèi)膜異位囊腫,而且高于正常內(nèi)膜,而ERb的表達(dá)以內(nèi)膜異位囊腫最高,其次是在位內(nèi)膜和正常子宮內(nèi)膜,在位內(nèi)膜中主要表達(dá)ERa,而異位囊腫中主要表達(dá)ERb且表達(dá)受限,此研究結(jié)果與J.Fujimoto等[24]的報(bào)道有相似之處。分析其原因主要有:各研究中所采用的方法或試劑不同,先前的報(bào)道多為ERa和ERb mRNA的表達(dá)量,而有學(xué)者研究的為ERa的蛋白表達(dá),在mRNA翻譯為相應(yīng)蛋白質(zhì)過(guò)程中存在轉(zhuǎn)錄后調(diào)控作用[25],因此,可以推斷在靶器官中ERb與ERa穩(wěn)定的比率對(duì)保持雌激素作用的完整性而言是必需,可能與異位病灶的雌激素依賴性生長(zhǎng)和擴(kuò)張,為今后深入研究激素對(duì)內(nèi)異癥患者在位內(nèi)膜及異位內(nèi)膜中ERa和ERb的調(diào)節(jié)作用提供了理論基礎(chǔ)依據(jù)。

4 診斷

內(nèi)異癥病變復(fù)雜,形態(tài)多樣性、廣泛性,診斷卻不理想。目前診斷仍依據(jù)病史痛經(jīng)、月經(jīng)異常、不育婦科檢查捫及盆腔內(nèi)有觸痛性結(jié)節(jié)或子宮旁有不活動(dòng)的囊性包塊等高度懷凝是內(nèi)異癥,但有一定的主觀性及誤診率,有的內(nèi)異癥患者并沒(méi)有癥狀。有學(xué)者的研究認(rèn)為磁共振血栓成像技術(shù)可以診斷內(nèi)異癥并且能夠定位小的腹膜病灶[26],在這方面比常規(guī)超聲有優(yōu)勢(shì)。一些特殊檢查如CA125值測(cè)定、抗子宮內(nèi)膜抗體及芳香化酶P450等能提高對(duì)內(nèi)異癥的診斷率,但目前缺乏臨床醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)。腹腔鏡是目前國(guó)際公認(rèn)的內(nèi)異癥診斷的最佳方法,但鏡檢觀察有一定局限性,如對(duì)隱匿或腹膜下器官組織內(nèi)病變易疏漏,也并不是每個(gè)患者、每個(gè)醫(yī)療單位都可接受或施行腹腔鏡檢查。經(jīng)組織活檢經(jīng)病理學(xué)證實(shí),有內(nèi)膜腺體和間質(zhì)者只占40%～70%[27],因此鏡檢陰性結(jié)果不能說(shuō)明沒(méi)有內(nèi)異癥。近年來(lái),經(jīng)陰道注水腹腔鏡(THL)技術(shù)悄然興起,類似宮腔鏡檢查,與腹腔鏡診斷的相符合,診斷成功率高,但其比腹腔鏡操作更簡(jiǎn)單、不良反應(yīng)小,有可能將逐步取代診斷性腹腔鏡,用于內(nèi)異癥的診斷。

5 治療

內(nèi)異癥的治療仍然是一個(gè)十分棘手的問(wèn)題,促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH atagonist)是當(dāng)前最受推崇的內(nèi)異癥治療藥物,其主要作用是對(duì)垂體促性腺激素分泌的抑制,持續(xù)給藥時(shí),使垂體Gn-RHa受體的敏感性降低,導(dǎo)致卵泡刺激素(FSH)和黃體生成素(LH)的分泌急劇下降,卵泡停止發(fā)育和閉經(jīng)。但長(zhǎng)期用藥會(huì)導(dǎo)致雌激素水平降低,引起類似絕經(jīng)期綜合征的表現(xiàn),如潮熱、多汗、血管舒縮不穩(wěn)定、乳房縮小、陰道干燥等。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出用氨甲蝶呤(MTX)的治療,取得一定療效,但它主要毒副作用可引起造血功能障礙等[28]。藥物治療雖有較好的療效,但存在一些不足,如停藥后短期內(nèi)可復(fù)發(fā)、長(zhǎng)期藥物的療效因個(gè)體不同而不同,其用藥時(shí)間的確定性、用藥帶來(lái)的副作用、惡變等這些藥物治療效果的評(píng)價(jià)依然缺乏臨床醫(yī)學(xué)方面的研究。目前,腹腔鏡是治療內(nèi)異癥主要措施,隨著腹腔鏡手術(shù)發(fā)展,如顯微電外科手術(shù)、顯微熱凝手術(shù)、顯微激光手術(shù)等應(yīng)用使得手術(shù)更加精細(xì)準(zhǔn)確和徹底,但腹腔鏡手術(shù)引起溫?zé)嵝?yīng)及高碳酸血癥導(dǎo)致腹膜內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等問(wèn)題,還未得到有效解決。Volz J.等[29]研究二氧化碳在一定氣壓下促進(jìn)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移,腹腔鏡對(duì)異位癥是否引起子宮內(nèi)膜細(xì)胞種植或凋亡作用?手術(shù)治療后復(fù)發(fā)問(wèn)題及何種手術(shù)可以在同一患者身上重復(fù)而又安全的施行,特別是關(guān)于慢性盆腔疼痛和不育的治療,仍沒(méi)有理想的治療方法。關(guān)于慢性盆腔疼痛,雖然說(shuō)慢性盆腔疼痛患者80%合并內(nèi)異癥,但畢竟還有其他致痛因素,切除子宮和卵巢也可有效地治療疼痛,但切除子宮和卵巢所帶來(lái)一系列問(wèn)題,如體內(nèi)雌激素的降低引起生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及骨骼系統(tǒng)等發(fā)生一系列改變,嚴(yán)重威脅婦女的健康與生活質(zhì)量,甚至縮短生命。對(duì)于內(nèi)異癥引起的不育,患者因解剖結(jié)構(gòu)改變、卵子的質(zhì)量低、免疫因素等原因,與無(wú)異位癥患者比較體外受精胚胎(IVF)率低,如何提高異位癥患者妊娠率,既能解決患者的生育要求、又能緩解患者病情甚至有些患者可以治愈,更應(yīng)全方位檢查及治療。因此,內(nèi)異癥首先要有規(guī)范的治療方案、因人而異,藥物治療與手術(shù)相結(jié)合,以最小毒副作用達(dá)到最好療效,為治療內(nèi)異癥提供更好的方法。

6 展望

內(nèi)異癥的發(fā)病機(jī)制及其實(shí)驗(yàn)研究,應(yīng)注重基礎(chǔ)和臨床密切結(jié)合,為內(nèi)異癥臨床診斷和治療提供更好方法。國(guó)內(nèi)學(xué)者提出“在位內(nèi)膜決定論”對(duì)內(nèi)異癥發(fā)病機(jī)制是新的挑戰(zhàn),抗黏附、抗侵襲、抗血管生成的治療目前用于臨床,對(duì)在位內(nèi)膜干預(yù),改變其生物學(xué)行為,希望能為內(nèi)異癥患者的診斷和治療帶來(lái)新的思路。

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