周 萍，石毓君

(1.川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院病理科，川北醫(yī)學(xué)院病理教研室，四川南充 637000;2.四川大學(xué)華西醫(yī)院衛(wèi)生部移植工程與免疫實驗室，四川 成都 610041)

前 言

在真核細(xì)胞中，核心組蛋白和DNA共同組成真核細(xì)胞染色質(zhì)的基本單位—核小體。核小體的中部由4種組蛋白(H2A、H2B、H3、H4)各兩個分子構(gòu)成八聚體，周圍繞著兩圈長約166 bp的DNA，由約10-80 bp的DNA連接，通過染色質(zhì)氨基(N)末端尾部單一的組蛋白H1壓縮成直徑為30 nm纖絲。組蛋白的結(jié)構(gòu)修飾是DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、修復(fù)過程中的關(guān)鍵步驟，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)組蛋白的修飾主要有泛素化、磷酸化［1］、甲基化、乙?；?SUMO 化［2］等方式，其中乙?；c去乙?；墙M蛋白活性轉(zhuǎn)錄與抑制的標(biāo)志，二者在組蛋白乙酰化調(diào)節(jié)過程中的作用是相互拮抗的。組蛋白乙酰基轉(zhuǎn)移酶(histone acetyltransferase，HATs)使核小體組蛋白尾巴乙酰化，中和其周圍的正電荷，增加組蛋白的親水性，減弱組蛋白與DNA的相互作用，使染色質(zhì)處于相對松弛的狀態(tài)，利于轉(zhuǎn)錄因子與DNA的結(jié)合，因此組蛋白的乙?；煽醋魇腔蜣D(zhuǎn)錄活化的標(biāo)志;反之，組蛋白去乙?；?histone deacetylase，HDACs)則去掉乙?；黾雍诵◇w周圍的正電荷，染色質(zhì)結(jié)構(gòu)變得緊密而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄沉默。眾所周知，包括組蛋白乙?；趦?nèi)的表觀遺傳學(xué)修飾在人類腫瘤的發(fā)生過程中起著重要的作用［3］。核心組蛋白N末端尾巴不同位點乙?；腿ヒ阴；恼{(diào)節(jié)是通過HATs和HDACs改變轉(zhuǎn)化細(xì)胞和非轉(zhuǎn)化細(xì)胞的核小體構(gòu)象實現(xiàn)的［4］，這一動態(tài)的可逆過程，是調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄和維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機制，在DNA修復(fù)、染色質(zhì)凝聚、DNA復(fù)制和有絲分裂中起非常重要的作用。HDAC異常結(jié)合到特定的啟動子區(qū)，就會導(dǎo)致與調(diào)節(jié)腫瘤增殖、遷移、血管生成、分化、浸潤和轉(zhuǎn)移有關(guān)的各種正常功能基因的轉(zhuǎn)錄被抑制［5，6］，從而引起惡性腫瘤發(fā)生，這可能是惡性腫瘤發(fā)生的機制之一。近年來，對HDACs抑制劑的發(fā)現(xiàn)，以及對抗腫瘤的試驗與研究，使惡性腫瘤的治療有了更新的前景。

1 HDACs家族成員的分類及分布

1.1 HDACs家族成員的分類

目前知道HDACs家族有18個成員，根據(jù)結(jié)構(gòu)、酶的功能將其分為4類:第I類包括(HDAC1，2，3，8)，第 II類包括(HDAC4，5，6，7，9，10)，第 III類(sirtuins酶)和第IV類(HDAC11)，其中第Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類又叫做“經(jīng)典的”HDACs，包含11個家族成員，第I類是HDACs家族中最具特征性的蛋白，第II類是根據(jù)功能和表達情況來分的，第IV類是基于其不同的結(jié)構(gòu)性質(zhì)，因此單獨為一個分類［7］。而目前對第III類認(rèn)識的較少。另有一種分類方法是進一步根據(jù)亞細(xì)胞定位和表達模式的不同，將第II類進一步分為 IIa類包括(HDAC4，5，7，9)，IIb 類包括(HDAC6，10［8］。

第 I類 HDACs包括 HDAC1，2，3 和 8，其中HDAC1，2，3是許多蛋白核心復(fù)合體的亞單位，在轉(zhuǎn)錄抑制和表觀調(diào)控中起決定性作用。比如HDAC1和2就是co-rest復(fù)合體的組成成分，可以抑制在非神經(jīng)組織中神經(jīng)基因的表達。HDAC3是NCOR和SMRT抑制劑的組成成分，而HDAC8目前還未發(fā)現(xiàn)其是任何抑制復(fù)合物的成分，說明它在該類中可能具有特殊功能。

第Ⅱ類HDACs根據(jù)亞細(xì)胞定位和表達模式的不同，第II類HDACs又可進一步分為:IIa類和IIb類。IIa類有HDAC4、5、7、9四個成員，是 N 末端很大、很重要的功能結(jié)構(gòu)區(qū)域，主要調(diào)節(jié)細(xì)胞核與細(xì)胞漿之間的穿梭運動以及特異性的DNA結(jié)合。IIb類的HDAC6包含兩個串聯(lián)的脫乙酰基酶結(jié)構(gòu)域和一個C末端鋅指。HDAC6是主要的胞漿脫乙?；?，具有調(diào)節(jié)細(xì)胞的運動性、粘附性和分子伴侶的功能。HDAC10在結(jié)構(gòu)上與HDAC6相關(guān)，但包含了一個額外的催化活性區(qū)，其功能還不十分明確。

第Ⅳ類HDAC該類只包括HDAC11，在結(jié)構(gòu)上第Ⅰ和第Ⅱ類HDACs都相關(guān)。目前對其表達情況和功能的了解也甚少。

1.2 HDACs家族成員的分布

第Ⅰ類HDACs中的1、2、3廣泛地表達于正常細(xì)胞的細(xì)胞核。在纖維母細(xì)胞和肌纖維母細(xì)胞中呈弱-中度核表達，在組織或血管壁的平滑肌細(xì)胞、上皮細(xì)胞不同程度陽性表達［9］。此外，炎細(xì)胞尤其是淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞偶爾也表達HDAC1、2和3。而HDAC8則只在有平滑肌或肌上皮分化的細(xì)胞中表達，因此可用于子宮平滑肌腫瘤的診斷標(biāo)記［10］。在淋巴細(xì)胞、間質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞不表達HDAC6［11］。

盡管目前在細(xì)胞培養(yǎng)、動物模型和早期臨床試驗中廣泛使用HDAC抑制劑，但對其在腫瘤組織中靶向表達的了解并不深入，再者也缺乏在腫瘤模型中對HDAC家族成員功能的系統(tǒng)研究。最近的研究顯示不表達HDAC2的腫瘤細(xì)胞對HDAC抑制劑耐受。

在細(xì)胞株中已證實在伴有微衛(wèi)星不穩(wěn)定性的人上皮細(xì)胞腫瘤中HDAC2基因的體細(xì)胞突變［12］。在與HDAC2蛋白表達缺失相關(guān)的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性腫瘤調(diào)查中21%的患者檢測到有HDAC2的截斷突變。最近的乳腺癌和結(jié)直腸癌大規(guī)模序列測定研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌的樣本中有顯著的HDAC4突變［13］。

2 HDACs在人類常見腫瘤中的表達

2.1 惡性淋巴瘤

目前在皮膚T細(xì)胞淋巴瘤中發(fā)現(xiàn)有HDAC1、2、6的表達，這是目前第一個被批準(zhǔn)用HDAC抑制劑進行治療的腫瘤［14］。大多數(shù)皮膚淋巴瘤表達HDAC1、2蛋白，其中60%的病例高表達 HDAC1，32%高表達HDAC2。HDAC6在15%的病例胞漿中強表達，32%的病例弱表達。此外，有78%的病例中-強陽性表達乙酰化組蛋白H4。在HDACs與H4乙酰化狀態(tài)之間也發(fā)現(xiàn)只有和微弱的聯(lián)系。HDAC2蛋白的表達在侵襲性的皮膚T細(xì)胞淋巴瘤比惰性的更普遍。HDAC6的表達與病人的預(yù)后呈正相關(guān)，高表達HDAC6的患者生存期更長。

2.2 胃癌和結(jié)直腸癌

胃和結(jié)直腸是人類消化管腫瘤發(fā)生在常見部位。在胃竇和胃體的腺上皮和小凹上皮的細(xì)胞核中等強度表達 HDAC1、2、3［9］，利用免疫組化技術(shù)檢測HDAC1、2、3，有 50%-60% 的腫瘤呈強陽性表達，其中HDAC1的mRNA表達率更高［15］。在胃癌中第Ⅰ類HDACs的表達彼此相關(guān)［9］，HDAC2在晚期腫瘤和有轉(zhuǎn)移結(jié)節(jié)的腫瘤中表達升高。然而，在組蛋白修飾方式的對比研究中發(fā)現(xiàn)，乙?；慕M蛋白H4在胃癌中的表達比正常胃粘膜低［16］，H3K9位點的高度乙?；c高級別和彌漫型腫瘤有關(guān)［17］。HDAC2是胃癌總生存率的獨立預(yù)后因素［9］，強陽性表達HDAC1與病人的生存率呈負(fù)相關(guān)，乙?；疕3K9和H4K16則與病人的預(yù)后無關(guān)［17］。

正常結(jié)腸細(xì)胞 HDAC1、2、3呈中等程度核表達，有報道認(rèn)為正常增殖的結(jié)腸細(xì)胞還表達第Ⅱ類中的HDAC4［18］。結(jié)直腸癌在蛋白和mRNA水平都高表達 HDAC1、2、3，其中 HDAC1的表達最低，HDAC3的表達最高，HDAC2的表達介于二者之間。在高級別伴有局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤中，HDAC1、2、3的表達高度一致，其表達均較高。在腺瘤中HDAC1、2的表達增高，但也有研究認(rèn)為不表達HDAC1、2［19］。而 HDAC4、5 的 mRNA 水平在結(jié)直腸癌下調(diào)［20］。HDAC1、2的高表達不僅與腫瘤級別和轉(zhuǎn)移相關(guān)，還與腫瘤細(xì)胞的增殖活性增高有關(guān)，二者與腫瘤的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。

2.3 前列腺癌與乳腺癌

前列腺癌和乳腺癌分別是男性和女性最常見的激素依賴性腫瘤，二者在許多方面的研究具有相似性。正常前列腺上皮細(xì)胞表達HDAC1、2、3，但在基底細(xì)胞中僅偶爾可見微弱的表達［21］，在前列腺腺癌中，腫瘤細(xì)胞核強陽性表達，表達率分別為70%、74%和95%［21］，另有研究還證實HDAC1核陽性的表達強度超過在良性前列腺增生中的表達［22］。HDAC4主要在良性前列腺增生和前列腺癌的細(xì)胞漿中表達，但在非激素依賴性前列腺腫瘤中則為核陽性表達率較高的［23］。在前列腺高級別上皮內(nèi)瘤變中HDAC的表達與在前列腺浸潤癌中的表達一致，且HDAC1、2的表達增強則腫瘤的Gleason級別會增高，腫瘤細(xì)胞的增殖活性也增高［21］。HDAC2是一個獨立的預(yù)后因素，高表達患者其無瘤生存期會明顯縮短。下調(diào)HDAC1，而不下調(diào)HDAC2會使腫瘤細(xì)胞間E鈣粘蛋白的表達增加，從而抑制腫瘤的浸潤［24］。

與前列腺相似，正常乳腺的腺上皮細(xì)胞核也表達HDAC1，而基底細(xì)胞不表達［25］，同時還和陽性表達第Ⅱ類中的HDAC6。在乳腺癌中，腫瘤細(xì)胞核陽性表達HDAC1和HDAC3，表達率分別為40%和44%［25］，在不同的研究中HDAC6的表達率差異較大，而且大家都一致認(rèn)為HDAC6的陽性定位應(yīng)在細(xì)胞漿。蛋白水平HDAC1、3的表達和mRNA水平HDAC1的表達在雌、孕激素受體陽性的腫瘤中表達升高［25，26］，此外，HDAC3 表達的增強與增值能力降低有關(guān)［25］。與體積較大、高級別和雌孕激素受體陰性的腫瘤相比，HDAC6在體積較小、低級別、雌孕激素受體陽性的腫瘤中表達更顯著。在單因素分析中，HDAC1高表達的腫瘤，患者的總生存率和無瘤生存率都較高［26］，HDAC3蛋白的表達則與無瘤生存率和總生存率無關(guān)，HDAC6高表達患者無瘤生存率提高，尤其在ER陽性的患者，是無瘤生存率的一個獨立預(yù)后因素，但不提高總生存率，在多因素分析中則都不具顯著性。

2.4 肺 癌

目前肺癌的發(fā)生率逐年增高，成為近年新增病例和死亡病例最高的腫瘤。有研究認(rèn)為HDAC1在非小細(xì)胞肺癌與正常肺組織中的表達沒有顯著差異［27］，但在mRNA水平，HDAC4在肺癌中的表達比正常肺組織低。在非小細(xì)胞肺癌中HDAC1的表達水平最高，其次是 HDAC3和 HDAC2［28］。mRNA 水平，HDAC1在Ⅲ期和Ⅳ期腫瘤中的表達比Ⅰ、Ⅱ期高［27］，HDAC7在無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期肺癌中的表達比有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的晚期肺癌高［28］。此外，HDAC5的低表達與吸煙史有關(guān)。第Ⅰ類HDACs的表達情況并不影響患者的預(yù)后［27，28］，而第Ⅱ類 HDACs 4、5、6、7和10的高表達則提示預(yù)后較好。近來有研究認(rèn)為高表達HDAC1的肺腺癌患者5年生存率明顯降低［29］。

2.5 肝細(xì)胞癌與胰腺癌

有報道證實HDAC1在正常的膽管上皮中表達而不表達于正常肝細(xì)胞，但在肝細(xì)胞癌中有50%的病例腫瘤細(xì)胞強表達HDAC1蛋白，同時第Ⅱ類HDAC4、5、6、7、10 的表達在 mRNA 和蛋白水平也比肝硬化和正常肝組織高［30］。腫瘤細(xì)胞核強陽性表達HDAC1蛋白提示腫瘤為晚期且腫瘤分化差［31］，預(yù)示病人的總生存率差。Miyake報道在56%的胰腺癌中，腫瘤細(xì)胞核強陽性表達HDAC1［31］，胞漿有HDAC7的高表達。其研究證實HDAC1在單因素分析中是總生存率的預(yù)后因素，但在多因素分析中卻不是。

2.6 卵巢癌與子宮內(nèi)膜癌

正常卵巢表面上皮弱表達HDAC1、2、3，但在卵巢癌中則過表達［32，33］。不同類型的卵巢癌其表達水平有顯著差異，在增殖能力強的腫瘤中通常較高，粘液癌中陽性率最高，其次為高級別漿液腺癌、透明細(xì)胞癌和宮內(nèi)膜樣癌。第Ⅰ類HDAC蛋白的表達情況對漿液性腺癌、粘液癌和透明細(xì)胞癌患者的生存率無顯著影響，與宮內(nèi)膜樣癌患者的生存率呈負(fù)相關(guān)。在多因素生存分析中，第Ⅰ類 HDACs和HDAC1的表達都是宮內(nèi)膜樣癌獨立的預(yù)后影響因素［32］。

正常子宮內(nèi)膜中HDAC1、2、3的表達情況隨內(nèi)膜增殖周期的不同而不同［34］。大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌其腫瘤細(xì)胞的核都表達第Ⅰ類HDACs，其陽性率為HDAC1:61%，HDAC2:95%，HDAC3:83%［32］。但也有報道認(rèn)為不表達 HDAC1［34］。HDAC1、2、3 相互間的表達情況與腫瘤的增殖能力相關(guān)［32］。在子宮內(nèi)膜的宮內(nèi)膜樣癌中，HDAC1的高表達提示預(yù)后差，而HDAC2、3卻與預(yù)后無關(guān)。在多因素生存分析中，第Ⅰ類HDACs中的成員都不是獨立的預(yù)后影響因素。

2.7 膠質(zhì)瘤

文獻報道在正常腦組織和顯微切割的低級別與高級別膠質(zhì)瘤中都有HDACsmRNA的表達［35］，同時發(fā)現(xiàn)第Ⅰ類HDACsmRNA的表達水平比第Ⅱ、Ⅳ類的亞型表達低。此外，通過對HDAC9的檢測證實第Ⅱ類HDACsmRNA在高級別腫瘤中的表達比低級別和正常腦組織中的表達低，HDAC11(第Ⅳ類)也存在同樣的表達差異。

2.8 其他惡性腫瘤

HDAC6在口腔正常鱗狀上皮細(xì)胞漿只是很弱地表達，但在晚期腫瘤中表達較高。而HDAC1分化差，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的年輕男性舌的鱗狀細(xì)胞癌患者中過表達［36］。在食管鱗癌中H4乙?；实慕档吞崾緸橥砥谀[瘤，且腫瘤對食管壁的浸潤深，反之，H4乙?；瘦^高的腫瘤預(yù)后較好［37］。宮頸鱗癌中HDAC1、2蛋白都呈強陽性表達，其表達強度與癌前病變非典型增生級別有關(guān)。此外，與正常子宮內(nèi)膜間質(zhì)相比，在子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤中，HDAC2蛋白表達上調(diào)。另外還有關(guān)于第Ⅰ類HDACs在甲狀腺癌中表達的報道。

研究表明，組蛋白去乙酰化可能是惡性腫瘤產(chǎn)生的原因之一，盡管目前對HDACs的大力研究已經(jīng)使HDACs的抑制劑成功地用于臨床，提出了所謂“轉(zhuǎn)錄治療”的概念，為惡性腫瘤的治療提供了新的治療途徑，但關(guān)于腫瘤表觀遺傳學(xué)的研究以及組蛋白乙酰化在腫瘤發(fā)生、發(fā)展和演進過程中的錯綜復(fù)雜作用仍有待進一步研究。

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