(南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院 廣東廣州 510515)

血管內皮由內襯于在血管腔內的單側扁平細胞連續(xù)排列而成。近二十年來,醫(yī)學領域的主要研究成果之一是發(fā)現(xiàn)了血管內皮不僅僅是血液和間質組織之間的一層簡單的半透性結構,同時還具有強大的內分泌和旁分泌作用[1],是人體最大并且最為活躍的器官之一。人體內皮細胞大約重1kg,可覆蓋一個相當于4000～7000平方米的足球場的面積[2]。內皮細胞附著在以纖維連接蛋白[3]為主要成分的基底膜上構成血管壁和血流的物理屏障。

1 血管內皮的生理功能

1.1 選擇通透性

正常情況下這層屏障允許小分子溶質如水,離子及比血漿蛋白小的其他分子通過。在中樞神經系統(tǒng)中構成血腦屏障。

1.2 參與新生血管的生成[5]和具有抗血栓作用

正常情況下血管內不會引起血小板的粘附、聚集,由于內皮具有強大的抗凝作用[4],可產生前列環(huán)素(PGI2),其與凝血酶結合,使其喪失凝血功能。雖然內皮細胞產生的Ⅴ因子和Ⅷ因子有促凝作用,但內皮細胞上同時有凝血酶調控因子(thrombomodulin)表面受體,可激活蛋白激酶C,使Ⅴ因子和Ⅷ因子失活而起抗凝作用。

1.3 信號的傳遞和內分泌功能

內皮細胞能通過膜受體途徑感知血流動力學和血源性信號變化,并在接受物理和化學刺激后合成和分泌多種血管活性物質。此外,內皮可分泌少量血管收縮物質包括血栓素A2,內皮素,血管緊張素,活性氧以及炎性介質包括ICAM-1、VCAM-1、內皮素和NF-κB.同時內皮還可釋放t-PA,PAI-1,vWF,前列環(huán)素,TFPI和纖維蛋白原[6-8]。

1.4 調節(jié)促凝血和抗凝血活動

在正常情況下,內皮分泌的NO和前列環(huán)素直接抑制血小板的凝集,血栓調節(jié)素可抑制凝血酶的活性,保持著血管相對擴張的狀態(tài)。在緊張性刺激下內皮具有促凝血功能,分泌血小板活性因子,并在細胞膜表面表達促凝血酶原激酶。

2 內皮細胞的活化和功能障礙

過去內皮細胞的活化被認為是當內皮暴露在炎性介質之中而出現(xiàn)的白細胞粘附增多的現(xiàn)象,之后大量研究發(fā)現(xiàn)內皮的活化與促凝血、血管收縮、屏障功能的缺失等諸多方面變化有著密切的聯(lián)系。靜止的內皮細胞有著抗凝血,抗粘附,促進血管擴張的作用,但活化的內皮細胞表達促凝,促粘附和促進血管收縮的特性。內皮細胞的功能障礙早期被認為是組織結構性的改變或解剖學完整性的缺失,如動脈粥樣硬化。后來發(fā)現(xiàn)即使完整的內皮也可在疾病的發(fā)展之中起到積極地作用。

內皮細胞功能障礙大多將其定義為在某些刺激如乙酰膽堿,緩激肽的作用下,血管舒張功能出現(xiàn)障礙。對冠狀動脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn),冠狀動脈在乙酰膽堿的作用下收縮[9-10],可能與血管內皮分泌的NO減少有關。最新研究表明,血管內皮功能障礙還包括促炎性介質的生成和促血栓形成等。內皮NO合成最重要的生理性刺激是血流切變力對血管的作用,被稱為FMD[11]。除此之外NO還有抑制血小板在血管內皮的粘附和聚集,此作用在前列環(huán)素的作用的可被加強;還可減少內皮因子和細胞因子在組織內的表達;降低血栓形成的可能性和單核細胞對內皮的粘附作用。

凋亡的內皮細胞可導致促炎性反應的惡化,在體外凋亡的內皮細胞可調節(jié)旁分泌誘導產生ICAM-1和VCAM-1,同時增強凝血活動,減少前列環(huán)素的生成和補體活動。此外,它們還可以與非活化的血小板結合[12]。

過去研究的焦點是對內皮源性的血管活性物質,炎性標記物和粘附分子的測定?，F(xiàn)在大量研究集中到運送內皮細胞的骨髓起源性程序細胞以及在內皮活化和損傷中起到標記作用的內皮微粒。當然,內皮細胞的功能障礙與內皮的不良反應密切相關。但是,內皮細胞從正常的生理功能到異常功能的轉變還不甚清楚。

3 慢性腎臟病中的血管內皮功能障礙

3.1 慢性腎臟病和血管內皮

內皮細胞層是血液和周圍組織之間分子流動的“監(jiān)護者”。心血管系統(tǒng)危險因素如高血壓可能引起內皮功能障礙甚至將其瓦解,最后導致小血管消失(血管變薄)和組織缺氧。在CKD的病人中,腎髓質毛細血管系統(tǒng)進行性損害同時伴隨血管變薄被認為是腎臟損害的中心環(huán)節(jié)。腎衰竭的患者常有內皮細胞的功能障礙和動脈粥樣硬化,同時伴隨著心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。Linder et.al[13]最早提出尿毒癥血液透析患者出現(xiàn)動脈粥樣硬化等心血管事件的發(fā)生率和死亡率增高。內皮細胞的損傷總是血栓形成,高血壓,腎衰竭和動脈粥樣硬化有關。傳統(tǒng)的危險因素不能解釋心血管疾病在慢性腎臟病中發(fā)生率如此高的原因,因此,其他非傳統(tǒng)因素如內皮功能障礙,氧化應激反應和胰島素抵抗越來越受到關注。

一方面,慢性腎臟病可出現(xiàn)普遍的血栓形成。另一方面,腎臟功能的受損為動脈粥樣硬化創(chuàng)造了條件。事實上,慢性腎臟病是一種極易容易導致動脈粥樣硬化和輕度全身炎癥反應的疾病。腎臟功能的惡化導致濾過率的降低可以直接或間接地增強全身炎性反應。例如,在動物實驗中,沒有被腎臟濾過作用下的血清含有大量的促炎性細胞因子如IL-1,TNF-α。對人而言,腎臟功能的衰退也可能增加炎性分子的水平如C反應蛋白,IL-6和透明質酸,降低肌酐清除率。而這些改變會導致內皮功能障礙。內皮細胞損傷同IL-1和TNF-α水平一樣,可能是導致尿毒癥毒素過高,血脂異常,高血壓和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進有關。內皮細胞受損是一種損傷應答機制,包括造成內皮依賴性的血管舒張障礙,血小板和白細胞粘附分子的增加,NO生物利用率的降低。同時,在體外,內皮細胞暴露在氧化LDL之中可釋放出各種不同的粘附分子包括VCAM-1,ICAM-1,選擇蛋白和VWF[14],這些分子被看做是內皮細胞損傷的標記物。而氧化應激是由于氧化復合物的生成過多和防御機制的不足之間出現(xiàn)的不平衡而造成的組織損傷。高水平的氧化應激反應和NO合酶抑制劑不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的升高是內皮功能障礙的新的危險因素[15]。在CKD中,ADMA水平的增高與內膜增厚和心血管事件的發(fā)生有關。同時,有學者認為高水平的ADMA是CKD進展的強大的并且獨立的因素。

另一方面,血管內皮通過表達血栓調節(jié)素,硫酸乙酰肝素和釋放凝血因子抑制劑如S蛋白,TEPI[16]等發(fā)揮有效地抗凝特性。因此,內皮功能障礙可加速慢性腎衰患者動脈粥樣硬化的進程。然而,究竟是先出現(xiàn)腎臟功能損害還是先造成血管損傷的問題還未清楚。內皮功能障礙所造成的促炎性標記物和生化標記物的增多在慢性腎臟病的是普遍存在的。NO的生成減少導致NO合酶如不對稱二甲基精氨酸(ADMA)的積累,是內皮功能障礙的原因之一。因此,降低血中ADMA的水平在臨床實踐中對阻止腎臟功能的丟失可起到積極地作用。此外,EPO作為另一個熱點分子出現(xiàn)在治療心血管疾病藥物中。近來研究表明EPO不僅作用于造血細胞,保護內皮細胞完整性和血管保護作用。同時EPO還可以阻止由于血管變薄和組織缺氧而造成的腎臟組織損傷,減慢CKD進程。即使沒有誘導紅細胞生成增多的情況下,重組人紅細胞生成素euEPO和促紅細胞生成素可增加內皮祖細胞的數(shù)量和功能,但是免疫抑制劑如環(huán)孢素A卻起到反作用[17,18]。

3.2 高血壓與內皮功能障礙

高血壓在慢性腎臟病的發(fā)病機制是小動脈和中動脈內膜的增生、透明變性,和平滑肌細胞肥大(腎血管硬化)。而高血壓是全身血管內皮功能障礙的表現(xiàn),內皮依賴性血管舒張功能障礙是高血壓發(fā)病的重要機制。具體表現(xiàn)為NO產生減少和內皮細胞生成的血栓素和ET類物質增多。從而促進內皮細胞和平滑肌細胞的增殖,使高血壓得以維持和進一步發(fā)展。

3.3 脂肪細胞因子和內皮功能障礙

脂肪組織是一個激素活躍性的器官,可釋放大量的生物活性蛋白調節(jié)人體體重和能量平衡,而且對胰島素抵抗、血脂調節(jié)、內皮功能、纖維蛋白溶解、炎癥反應均有作用[19]。然而,脂肪細胞因子的積累可降低腎小球濾過率。這可以解釋在慢性腎臟病病人中出現(xiàn)的代謝障礙。

3.3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是人血漿中最豐富的脂肪組織蛋白,其生理功能還不甚清楚,卻對能量平衡的控制和胰島素的敏感性發(fā)揮著重要的調節(jié)作用。體外實驗證明,脂聯(lián)素還具有抗動脈粥樣硬化和抗炎性的生物學特性。在血管壁受損時,脂聯(lián)素在內膜上與膠原蛋白結合,并抑制單核細胞對內皮細胞的粘附。這是體外實驗造成血管損傷的基本環(huán)節(jié),同樣也發(fā)生在動脈粥樣硬化進程的早期事件中。脂聯(lián)素抑制內皮表達粘附分子E-蛋白,ICAM-1,VCAM-1,由炎性細胞因子如TNF-α觸發(fā)作用。在動脈粥樣硬化中也同時發(fā)現(xiàn)這些因子。在CKD的病人中,提高CD146相關的脂聯(lián)素可以減輕內皮損傷,卻增加心血管事件在慢性腎衰中的發(fā)生率。對高血壓病人,脂聯(lián)素促進內皮依賴性的血管舒張。同時,Tan et al.[20]最近的研究表明,低水平的脂聯(lián)素和血管舒張障礙有關。而2型糖尿病卻與脂聯(lián)素無關。同時脂聯(lián)素也與血管機能障礙有關。糖尿病腎病的病人尿中脂聯(lián)素的排泄水平增加,盡管他們可能伴有正常微白蛋白尿或是正常的腎功能。專家認為脂聯(lián)素的合成和分泌可能減輕微血管的損傷。此外,Yilmaz et al.認為[21],脂聯(lián)素與FMD有關,是CKD患者內皮功能障礙的另一標志。

3.3.2 抵抗素

其表達于炎性細胞,抵抗素水平的升高可降低腎小球濾過率和促炎性反應,與CKD的胰島素抵抗有關。同時抵抗素可增加粘附分子,在機制上與心血管事件的發(fā)生有關。對CKD病人來說,抵抗素對胰島素抵抗可能無調節(jié)作用。循環(huán)中的抵抗素與腎小球濾過率和炎性標記物(hsCPR,IL-6,TNF-α,VACM-1和淋巴細胞數(shù)量)有關。大量研究表明,抵抗素可促進心血管事件危險因素,如高血糖、高血壓、炎癥反應等,這些危險因素及損傷性刺激均首先作用于血管內皮細胞,在增加心血管事件發(fā)生率的同時加重對腎臟功能的損害。

3.4 糖尿病與內皮功能障礙

內皮功能不良是糖尿病血管因素的發(fā)病機制之一,同時慢性腎臟病與糖尿病可互為進展。糖尿病的特征是血管基底膜增厚,內皮細胞增生、細胞形態(tài)改變和內皮血小板粘附等。高血糖由于前列腺素和氧自由基的生成可引起內皮松弛,糖基化的終末產物可抑制EDRF/NO,使血管對前列環(huán)素和PGE的反應受到損害。

綜上所述,血管內皮是人體最大的器官。高血壓、炎癥反應,糖尿病相關因素如糖基化終末產物等都是慢性腎臟病中內皮功能障礙常見的危險因素。同時,內皮功能障礙也在CKD病人的心血管事件發(fā)生中起到重要作用。因此對內皮功能保護的常規(guī)治療過程包括戒煙、控制體重、控制血糖等。ARB/ACEI類藥物對透析病人可減少腎臟替代治療。但目前最新的研究焦點集中到抗炎性反應對血管內皮細胞的保護機制上。而新的炎性因子對血管內皮的損傷機制還有待進一步的發(fā)現(xiàn)和證明。

[1]Inagami T,Naruse M,Hoover R.Endothelium as an endocrine organ.Annu Rev Physiol 1995;57∶17189.

[2]Wolinsky H.A proposal linking clearance of circulating lipoproteins to tissue metabolic activity as a basis for understanding atherogenesis.Circ Res 1980;47∶301.

[3]Simionescu M,Gafencu A,Antohe F.Transcytosis of plasma macromolecules in endothelial cells∶a cell biological survey.Microsc Res Tech 2002;57∶269～88.

[4]Gross PL,Aird WC.The endothelium and thrombosis.Semin Thromb Hemost 2000;26∶463～78.

[5]Wagner DD,Frenette PS.The vessel wall and its interactions.Blood 2008;111∶5271.

[6]Schiffrin EL.A critical review of the role of endothelial factors in the pathogenesis of hypertension.J Cardiovasc Pharmacol 2001;38(suppl2)∶S3～6.

[7]Verma S,Anderson TJ.Fundamentals of endothelial function for the clinical cardiologist.Circulation 2002;105∶546～9.

[8]Endeman DH,Schiffrin EL.Endothelial dysfunction.J Am Soc Nephrol 2004;15∶1983～92.

[9]Florey L.The endothelial cell.Br Med J 1966;5512∶487～90.

[10]Ross R,Glomset JA.Atherosclerosis and the arterial smooth muscle cell∶proliferation of smooth muscle is a key event in the genesis of the lesions of atherosclerosis.Science 1973;180∶1332～9.

[11]Panza JA,Quyyumi AA,Brush Jr JE,Epstein SE.Abnormal endotheliumdependent vascular relaxation in patients with essential hypertension.N Engl J Med 1990;323∶22～7.

[12]Maynard SE,Min JY,Merchan J,et al.Excess placental soluble fms-like tyrosine kinase 1(sFlt1)may contribute to endothelial dysfunction,hypertension,and proteinuria in preeclampsia.J Clin Invest 2003;111∶649～58.

[13]Lindner A,Charra B,Sherrad DJ,Scribner BH.Accelerated atherosclerosis in prolonged maintenance hemodialysis.N Engl J Med 1974;290∶697～701.

[14]Gearing AJH,Hemingway I,Piggott R,Hughes J,Rees AJ,Cashman SJ.Soluble forms of vascular adhesion molecules.E-selectin,ICAM-1 and VCAM-1∶Pathological signifi cance.Ann NY Acad Sci 1992;667∶324～31.

[15]Bombeli T,Mueller M,Haeberli A.Anticoagulant properties of the vascular endothelium.Thromb Haemost 1997;77∶408～23.