趙志斌

瘧疾是全球廣泛關(guān)注的重要公共衛(wèi)生問題。世界衛(wèi)生組織 (WHO)發(fā)布的《2008年世界瘧疾報告》估計，2006年全球處于瘧疾風(fēng)險的33億人群中有2.47億人罹患瘧疾，約88.1萬人死亡，其中91%的瘧疾死亡病例發(fā)生在非洲，85%的死亡者是≤5歲的兒童［1］。2007年5月第六十屆世界衛(wèi)生大會通過決議，從2008年起將每年4月25日設(shè)為“世界瘧疾日”。

1 瘧原蟲耐藥史及其新發(fā)現(xiàn)

金雞納樹皮是人類較早發(fā)現(xiàn)的抗瘧藥，1640年西方人于南美洲從當?shù)氐挠〉诎踩藢W(xué)到金雞納樹的抗瘧方法，經(jīng)過科學(xué)家反復(fù)的化驗和研究，終于發(fā)現(xiàn)樹皮中含有一種叫奎寧的生物堿。1944年奎寧人工合成取得成功，隨后由于氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、甲氟喹等抗瘧“特效”藥的發(fā)現(xiàn)，50年前瘧疾在全球許多區(qū)域尤其是熱帶地區(qū)得到消除或控制［2］。20世紀50年代末在泰國、柬埔寨邊境和巴西，惡性瘧原蟲通過基因突變開始對氯喹耐藥，由低度耐藥逐漸發(fā)展為高度耐藥，從單一耐藥發(fā)展為多重耐藥，而且耐藥的速度越來越快［3］。隨著耐藥瘧原蟲在全球的蔓延、擴散以及按蚊對殺蟲劑DDT的耐藥，瘧疾在全球的發(fā)病率和死亡率開始回升，在許多瘧疾曾經(jīng)得到控制的地區(qū)疫情再度惡化［2，4］。

目前世界上大多數(shù)地區(qū)，惡性瘧原蟲已對諸如氯喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶和單獨使用的其他傳統(tǒng)抗瘧藥產(chǎn)生耐藥。青蒿素類藥物是在氯喹抗藥產(chǎn)生后的主要替代藥，也是至今惟一沒有出現(xiàn)普遍耐藥的高效抗瘧藥。但隨著青蒿素類藥物在全球大范圍的使用，經(jīng)過20多年青蒿素類藥物敏感性監(jiān)測，WHO已證實青蒿素類藥物的敏感性正在逐漸下降，產(chǎn)生耐藥不可避免［3］。2009年2月WHO確認，在泰國和柬埔寨邊境一些患者體內(nèi)的瘧原蟲已經(jīng)開始對青蒿素類藥物產(chǎn)生耐藥［5］。2009年7月Dondorp等［6］于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表在柬埔寨西部和泰國西北部的隨機對照研究，對比了青蒿琥酯單用組及青蒿琥酯/甲氟喹聯(lián)用組的療效，研究患者體內(nèi)外惡性瘧原蟲的敏感性、青蒿琥酯的藥代動力學(xué)以及耐藥的分子標記。結(jié)果顯示泰國西北部患者的整體原蟲清除平均時間為48 h，而柬埔寨西部的整體原蟲清除平均時間卻長達84 h，兩地對比有顯著差異;且柬埔寨的患者復(fù)燃率比泰國更高。研究認為柬埔寨西部地區(qū)的惡性瘧原蟲對青蒿琥酯的體內(nèi)敏感性較泰國西北部降低。耐藥的特征表現(xiàn)是體內(nèi)寄生蟲清除減慢，但常規(guī)體外敏感性測試并無相應(yīng)降低。

由于柬泰邊境地區(qū)出現(xiàn)瘧原蟲對青蒿素耐藥，WHO呼吁各國采取措施防止耐藥瘧原蟲的出現(xiàn)和傳播，將耐藥性消滅在萌芽狀態(tài)。為此2011-01-12 WHO發(fā)布《遏制青蒿素耐藥性全球計劃》［7］，計劃包含5個步驟:遏制耐藥瘧原蟲的傳播;加強對青蒿素耐藥性的監(jiān)督和監(jiān)測;加強獲取瘧疾診斷檢測和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法的合理治療;投資于青蒿素耐藥性相關(guān)研究;激勵行動和調(diào)動資源。

2 瘧疾治療的最佳方法

青蒿素與其他抗瘧藥物不同之處是作用迅速，可打擊瘧原蟲的各個生長階段，包括配子體階段。青蒿素的缺點是t1/2短，該藥標準的3 d治療期常在幾天或幾周內(nèi)出現(xiàn)復(fù)燃。若青蒿素與藥物作用機制不同的長效抗瘧藥，如甲氟喹、本芴醇、阿莫地喹等配伍服用則可增強療效，防止耐藥［7］。使用劣質(zhì)藥物和以青蒿素為基礎(chǔ)的單一療法是瘧原蟲產(chǎn)生耐藥的重要原因，因此WHO建議使用含青蒿素副產(chǎn)品和另一種有效抗瘧藥物的聯(lián)合化療，這種聯(lián)合被稱為以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療(ACTs)。

ACTs是目前最有效的瘧疾治療方法，對惡性瘧原蟲及間日瘧原蟲均有良好的療效，并且對多重耐藥的瘧原蟲仍然安全、有效［8-9］。如今含青蒿素衍生物產(chǎn)品的市場在全球迅速擴大，在需要使用ACTs的76個國家中，有69個已采納WHO關(guān)于使用這一療法的建議。全世界對以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法采購從2005年的1 100萬療程上升到了2009年的1.58億療程［10］。WHO要求所有制藥公司立即終止上市和銷售青蒿素抗瘧藥作為一種單獨藥物治療簡單瘧疾，因為存在瘧原蟲對該藥產(chǎn)生耐藥的風(fēng)險。作為替代，WHO建議制藥公司只上市青蒿素聯(lián)合治療藥物。WHO推薦聯(lián)合使用的抗瘧疾工具和方法包括:長效驅(qū)蟲蚊帳和以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，輔之以殺蟲劑的室內(nèi)滯留噴灑并對孕婦開展間歇性預(yù)防治療［1］。

WHO建議在治療開始前，通過顯微鏡或快速診斷測試法為所有疑似瘧疾患者提供寄生蟲學(xué)方面的診斷依據(jù)。由于快速診斷測試法便宜、質(zhì)量有保證，只使用浸桿和一滴血就可在基層衛(wèi)生機構(gòu)檢測，故2010年WHO《瘧疾治療指南第2版》［5］建議所有瘧疾疑似病例先經(jīng)診斷測試確診后再使用抗瘧藥，而不應(yīng)當假設(shè)瘧疾流行區(qū)域的每位發(fā)熱患者均患有瘧疾并且需要抗瘧治療?？焖僭\斷測試法可以提高每位患者的醫(yī)療質(zhì)量，減少對以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療藥物的過度使用，并可防范耐藥性擴大到這些藥物［11］。非洲經(jīng)診斷測試法確診病例占報告病例之比已從不到5%上升到2009年的35%。

2006年 WHO《瘧疾治療指南第1版》推薦用于惡性瘧治療的4種ACTs方案是:(1)蒿甲醚+本芴醇;(2)青蒿琥酯+阿莫地喹;(3)青蒿琥酯+甲氟喹;(4)青蒿琥酯+磺胺多辛/乙胺嘧啶。2010年 WHO《瘧疾治療指南第2版》增加雙氫青蒿素+磷酸哌喹為第5種ACTs方案［5］。近年來兒童專用劑型的ACTs已在臨床推廣使用，Kurth等［12］的系統(tǒng)綜述及薈萃分析證實了這類藥物在兒童中應(yīng)用的安全性和有效性，而且兒童專用劑型的口味更容易為患兒所接受，惡心、嘔吐及胃腸功能紊亂等不良反應(yīng)更少。

3 小兒重癥瘧疾的治療

WHO的《瘧疾治療指南第2版》［5］認為，重癥瘧疾兒童常存在知覺減弱或并發(fā)癥，若給予口服用藥顯然不恰當，故不推薦口服用藥。指南推薦的注射劑有兩類:(1)奎寧及奎尼丁;(2)青蒿素衍生物。Praygod等［13］的系統(tǒng)綜述評價了青蒿素衍生物及奎寧注射劑治療兒童重癥瘧疾的療效，青蒿素衍生物用藥包括肌肉注射蒿甲醚或蒿乙醚、肌肉注射或靜脈滴注青蒿琥酯，對照組則肌肉注射或靜脈滴注奎寧。研究結(jié)果顯示青蒿素衍生物治療組的昏迷恢復(fù)時間更短，肌肉注射局部不良反應(yīng)的發(fā)生率更低。但兩類藥物在降低患兒病死率、瘧原蟲清除時間、退熱時間、神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥發(fā)生率、第28天治愈率方面無明顯差異。在兒童腦型瘧疾療效對比上，Kyu等［14］的研究結(jié)論是蒿甲醚比奎寧有更多優(yōu)勢，研究結(jié)果顯示蒿甲醚治療組的昏迷恢復(fù)時間、瘧原蟲清除時間比奎寧組更短。

Phu等［15］對蒿甲醚及青蒿琥酯治療成人重癥瘧疾的療效進行了隨機對照研究，認為肌肉注射青蒿琥酯的療效優(yōu)于肌肉注射蒿甲醚。研究結(jié)果顯示用藥期間青蒿琥酯組的昏迷發(fā)生率更低、瘧原蟲清除時間更短。青蒿琥酯療效優(yōu)于蒿甲醚的原因考慮為蒿甲醚注射液系油劑，吸收緩慢且不規(guī)則，而青蒿琥酯注射劑為水溶性，肌肉注射后迅速分解利用，發(fā)揮療效更快。

來自Cochrane圖書館的系統(tǒng)綜述評價了青蒿琥酯與奎寧治療重癥瘧疾的療效［16］。認為與奎寧相比，青蒿琥酯組的病死率更低，瘧原蟲清除時間更短，低血糖發(fā)生率更低。研究結(jié)論認為成年重癥瘧疾應(yīng)首選靜脈滴注青蒿琥酯。WHO的《瘧疾治療指南第2版》［5］也推薦首選青蒿琥酯注射劑治療成人重癥瘧疾，但對兒童則認為尚需更多的研究數(shù)據(jù)才能做出明確的結(jié)論。其觀點主要引用了國際性多研究中心合作的“青蒿琥酯、奎寧對比治療東南亞重癥瘧疾”課題組于2005年8月發(fā)表于世界權(quán)威醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》的研究結(jié)論［17］。

2010年11月“青蒿琥酯、奎寧對比治療非洲兒童重癥瘧疾”課題研究組在《柳葉刀》雜志發(fā)表的系統(tǒng)綜述評價了兩種藥物在兒童的療效［18］。課題組采用多中心隨機對照研究，數(shù)據(jù)納入9個非洲國家11個研究中心的5 425名＜15歲的兒童，對比2005-10-03—2010-07-14采用青蒿琥酯、奎寧靜脈滴注或肌肉注射治療兒童重癥瘧疾的療效，兩組患兒均在病情好轉(zhuǎn)后改口服蒿甲醚+本芴醇3 d。研究結(jié)果顯示青蒿琥酯組的病死率比奎寧組降低22.5%，用藥期間青蒿琥酯組的昏迷、驚厥、低血糖發(fā)生率更低。研究結(jié)論認為在全球范圍內(nèi)無論成人或兒童青蒿琥酯均應(yīng)該取代奎寧，成為重癥瘧疾治療的首選。

Dzeing等［19］報道，大多數(shù)兒童重癥瘧疾的死亡病例發(fā)生在偏僻、邊遠的農(nóng)村，這些患兒運送至醫(yī)院常需較長路程，由于沒有得到及時的抗瘧治療、錯失治療良機，住院死亡患者中約90%于入院的最初24 h內(nèi)死亡。瘧疾可在數(shù)小時內(nèi)從最初的發(fā)熱癥狀迅速發(fā)展成為威脅生命的疾病，而迅速、有效的抗瘧治療能夠防止患者死亡［20］。2009年2月《柳葉刀》雜志報道了3個國家4個研究中心參與的隨機對照試驗［20］，課題組在孟加拉國、加納、坦桑尼亞的291個邊遠村莊對疑為重癥瘧疾且不能口服藥物的患者進行研究，患者隨機分為治療組8 954例、安慰組8 872例，全部患者在送往醫(yī)療機構(gòu)前直腸用藥1次青蒿琥酯栓劑或安慰劑，患者抵達醫(yī)院后給予注射抗瘧治療。青蒿琥酯治療組中67%為6個月～6歲患兒，劑量100 mg;33%為＞6歲兒童及成人，劑量400 mg。研究結(jié)果顯示:用藥后6 h內(nèi)患者即送達醫(yī)院的治療組及安慰組病死率和終生殘疾率無差異;但用藥后超過6 h(其中50%超過15 h)才送達醫(yī)院的患者，青蒿琥酯治療組病死率和終生殘疾率更低。研究結(jié)論認為，對于在幾個小時內(nèi)既不能口服又無法注射抗瘧藥的患者，單劑使用便宜的青蒿琥酯栓劑可以降低患者的病死率和終生殘疾率。

4 全球瘧疾防治取得的進步

據(jù)WHO發(fā)布的《2010年世界瘧疾報告》所述［10］，2008—2010年，瘧疾控制規(guī)劃的規(guī)模得到很大擴展，為撒哈拉以南非洲5.78億人民提供了可以保護他們的藥浸蚊帳。2010年，更多非洲家庭(42%)擁有至少一頂藥浸蚊帳，更多＜5歲的兒童 (35%)用上了藥浸蚊帳。2009年，室內(nèi)滯留噴灑也保護了7 500萬人，即面臨風(fēng)險人群的10%。瘧疾病例呈下降趨勢，過去10年間，共有11個非洲國家，確診瘧疾病例或瘧疾入院病例和死亡病例降低了50%以上。同期，非洲以外56個瘧疾流行國中也有32個國家，瘧疾確診病例減少了50%以上，另外8個國家減少了25%～50%。

2009年WHO總干事認證摩洛哥和土庫曼斯坦已消除瘧疾，WHO歐洲區(qū)域首次未報告惡性瘧原蟲瘧疾病例。據(jù)估計，瘧疾死亡人數(shù)已從2000年的98.5萬下降到2009年的78.1萬，病死率下降了20%。WHO各區(qū)域的瘧疾死亡人數(shù)均已降低，其中降幅最大的是歐洲區(qū)域，其次是美洲區(qū)域。非洲區(qū)域瘧疾死亡減少的絕對數(shù)字最大，43個非洲瘧疾流行國家中，有11個國家確診瘧疾病例或瘧疾死亡人數(shù)在過去10年間減少了一半多。 《2010年世界瘧疾報告》的結(jié)果讓人感到振奮，因為世界有希望在2015年實現(xiàn)瘧疾致死人數(shù)為零的目標。

綜上所述，近年來全球瘧疾防控取得很大進步，盡管2009年WHO證實在柬埔寨和泰國邊界已經(jīng)出現(xiàn)瘧原蟲對青蒿素耐藥，但WHO一直在與相關(guān)國家和合作伙伴努力遏制耐藥寄生蟲的蔓延。目前以青蒿素為基礎(chǔ)的聯(lián)合療法仍然是最有效的抗瘧藥，治愈率一般＞90%。在全球范圍內(nèi)無論成人或兒童，青蒿琥酯均應(yīng)該取代奎寧成為重癥瘧疾治療的首選。

1 World malaria report 2008 ［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2008.http://www. who. int/malaria/publications/atoz/9789241563697/en/index.html.

2 Na-Bangchang K，Congpuong K.Current malaria status and distribution of drug resistance in East and Southeast Asia with special focus to Thailand ［J］.Tohoku J Exp Med，2007，211(2):99-113.

3 Global report on antimalarial efficacy and drug resistance:2000—2010 ［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2010.http://www. who. int/malaria/publications/atoz/9789241500470/en/index.html.

4 Suwandittakul N，Chaijaroenkul W，Harnyuttanakorn P，et al.Drug resistance and in vitro susceptibility ofPlasmodium falciparum in Thailand during 1988—2003 ［J］.Korean J Parasitol，2009，47(2):139-144.

5 Guidelines for the treatment of malaria.Second Edition［EB/OL］.Geneva:World Health Organization，2010. http://www. who.int/malaria/publications/atoz/9789241547925/en/index.html.

6 Dondorp AM，Nosten F，Yi P，et al.Artemisinin resistance in Plasmodium falciparum malaria ［J］.N Engl J Med，2009，361(5):455-467.

7 Global plan for artemisinin resistance containment.Geneva［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2010.http://www.who. int/malaria/publications/atoz/9789241500838/en/index.html.

8 Harijanto PN.Malaria treatment by using artemisinin in Indonesia ［J］.Acta Med Indones，2010，42(1):51-56.

9 Ratcliff A，Siswantoro H，Kenangalem E，et al.Two fixed-dose artemisinin combinations for drug-resistant falciparum and vivax malaria in Papua，Indonesia:an open-label randomised comparison ［J］.Lancet，2007，369:757-765.

10 World malaria report 2010［R/OL］.Geneva:World Health Organization，2010.http://www. who. int/malaria/world_malaria_report_2010/en/.

11 Uzochukwu BS，Obikeze EN，Onwujekwe OE，et al.Cost-effectiveness analysis of rapid diagnostic test，microscopy and syndromic approach in the diagnosis of malaria in Nigeria:implications for scaling-up deployment of ACT ［J］.Malar J，2009，8:265.

12 Kurth F，Belard S，Adegnika AA，et al.Do paediatric drug formulations of artemisinin combination therapies improve the treatment of children with malaria?A systematic review and meta-analysis ［J］.Lancet Infect Dis，2010，10:125-132.

13 Praygod G，F(xiàn)rey A，Eisenhut M.Artemisinin derivatives versus quinine in treating severe malaria in children:a systematic review［J］.Malar J，2008，7:210.

14 Kyu HH，F(xiàn)ernandez E.Artemisinin derivatives versus quinine for cerebral malaria in African children:a systematic review ［J］.Bull World Health Organ，2009，87(12):896-904.

15 Phu NH，Tuan PQ，Day N，et al.Randomized controlled trial of artesunate or artemether in vietnamese adults with severe falciparum malaria ［J］.Malar J，2010，9:97.

16 Jones KL，Donegan S，Lalloo DG.Artesunate versus quinine for treating severe malaria［J/OL］.CochraneDatabaseSystRev，2007，17:CD005967.http://info.onlinelibrary. wiley. com/userfiles/ccoch/file/CD005967.pdf.

17 Dondorp A，Nosten F，Stepniewska K，et al.Artesunate versus quinine for treatment of severe falciparum malaria:a randomised trial［J］.Lancet，2005，366:717-725.

18 Dondorp AM，F(xiàn)anello CI，Hendriksen IC，et al.Artesunate versus quinine in the treatment of severe falciparum malaria in African children(AQUAMAT):an open-label，randomised trial［J］.Lancet，2010，376:1647-1657.

19 Dzeing EA，Nze Obiang PC，Tchoua R，et al.Severe falciparum malaria in Gabonese children:clinicaland laboratory features［J］.Malar J，2005，4:1.

20 Gomes MF，F(xiàn)aiz MA，Gyapong JO，et al.Pre-referral rectal artesunate to prevent death and disability in severe malaria:a placebo-controlled trial ［J］.Lancet，2009，373:557-566.