陳東東，陳桂蓮，張秀萍

·新進(jìn)展·

卵巢癌是目前死亡率較高的婦科腫瘤之一。由于缺少有效的早期篩查方法，當(dāng)患者出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)，疾病多已處于晚期。目前卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案是以手術(shù)為主、術(shù)后化療為輔的聯(lián)合治療，手術(shù)的目的是盡可能切除腫瘤灶，使殘余腫瘤灶最大直徑＜1 cm，以實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。術(shù)后殘余腫瘤灶的大小受腫瘤灶大小、位置和個(gè)人手術(shù)經(jīng)驗(yàn)影響較大，能接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者僅占42%［1］，大部分無(wú)法接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者預(yù)后較差。因此，針對(duì)腫瘤無(wú)法切除或者一般情況較差的患者，迫切需要一種新的治療模式來(lái)改善預(yù)后。

1 輔助化療的新概念

對(duì)于許多晚期卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，初次腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)難以切除腫瘤灶，可能使患者失去行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的機(jī)會(huì)［2］。為此，臨床研究者提出了新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù) (interval surgery)的概念，即診斷為晚期卵巢癌的患者先經(jīng)過(guò)幾個(gè)療程化療后再予以間隔手術(shù)。一般認(rèn)為，輔助化療可以減少胸腔積液和腹腔積液量，減小腫瘤體積，提高切除率，減少手術(shù)出血量，縮短手術(shù)時(shí)間，減少重癥監(jiān)護(hù)次數(shù)和住院天數(shù)，這對(duì)同時(shí)患有其他嚴(yán)重疾病的患者尤為重要。經(jīng)過(guò)輔助化療，病情得到控制的卵巢癌患者對(duì)手術(shù)的耐受性好，腫瘤切除率和腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的比例較高，手術(shù)并發(fā)癥較少，患者的營(yíng)養(yǎng)和身體狀況都能得到改善。重要的是，患者可以在較短的時(shí)間內(nèi)開(kāi)始化療，可實(shí)現(xiàn)治療的連貫性，使腫瘤得到有效的控制［3］。目前，輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)對(duì)于轉(zhuǎn)移性上皮性晚期卵巢癌是安全可行的［4］。

2 輔助化療患者預(yù)后

2.1 輔助化療患者的預(yù)后 大部分研究認(rèn)為，新輔助化療患者的中位存活時(shí)間和存活率不低于手術(shù)加化療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式。根據(jù)報(bào)道，新輔助化療患者的中位存活時(shí)間為 10 ～42 個(gè)月［5］。Inciura等［6］回顧性比較了213例新輔助化療患者和361例標(biāo)準(zhǔn)治療模式患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組患者中位存活時(shí)間和無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，兩組中接受滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的存活率也無(wú)顯著差異。Loizz等［7］將新輔助化療患者與同期經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療方案治療的患者進(jìn)行配對(duì)研究，結(jié)果顯示新輔助化療患者的中位存活時(shí)間、中位無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間和3年存活率與標(biāo)準(zhǔn)治療組無(wú)顯著差異。Everett等［8］的研究結(jié)果表明，新輔助化療組中實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間明顯長(zhǎng)于標(biāo)準(zhǔn)治療方案組中未實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的患者。

2.2 影響預(yù)后的相關(guān)因素

2.2.1 滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) 在手術(shù)加化療的標(biāo)準(zhǔn)治療模式中，初次手術(shù)能否實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是卵巢癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素。在輔助化療中，間隔手術(shù)能否實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)也是影響預(yù)后的重要因素。Le等［4］認(rèn)為，術(shù)后鏡下殘余腫瘤灶是影響無(wú)進(jìn)展存活時(shí)間的惟一獨(dú)立因素;術(shù)后殘余腫瘤灶最大直徑＞2 cm的患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是術(shù)后無(wú)肉眼可見(jiàn)腫瘤灶患者的近 4倍［3］。而 Inciura等［6］也發(fā)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)是新輔助化療的獨(dú)立預(yù)后因素之一。Loizzi等［7］報(bào)道，新輔助化療組中行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的中位存活時(shí)間為48個(gè)月，而行非滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)患者的中位存活時(shí)間僅為21個(gè)月。對(duì)于新輔助化療中滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)所起的作用，Le等［3］認(rèn)為，術(shù)前化療消滅了絕大多數(shù)對(duì)化療敏感的腫瘤灶，術(shù)中切除的腫瘤細(xì)胞則為那些耐藥性更強(qiáng)的細(xì)胞，所以，只有行完全的腫瘤切除才可能取得較好的治療效果，特別是對(duì)于術(shù)后化療方案與術(shù)前類(lèi)似的患者更是如此。因此，將來(lái)有可能將新輔助化療中滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的定義修改為“術(shù)后僅存鏡下腫瘤細(xì)胞”，而不是目前初次細(xì)胞減滅術(shù)中定義的“殘余腫瘤灶最大直徑不超過(guò)2 cm”。

2.2.2 間隔術(shù)前化療次數(shù) 目前多數(shù)研究認(rèn)為，給予患者平均3個(gè)療程的以鉑類(lèi)和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，可以取得較好的效果［9］。但3個(gè)療程的化療次數(shù)是否合理，未得到足夠的證據(jù)支持。Bristow等［5］在Meta分析中發(fā)現(xiàn)，術(shù)前化療次數(shù)與存活率呈負(fù)相關(guān);每增加1個(gè)療程化療，中位存活時(shí)間將減少約4個(gè)月。而Loizzi等［7］則認(rèn)為，新輔助化療組化療少于3輪的患者和大于3輪的患者在化療反應(yīng)率、存活率、滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)比例等方面均無(wú)明顯差異。值得注意的是，3個(gè)療程的化療次數(shù)只是報(bào)道較多的中位值或平均值，不同患者可能差異較大。Everett等［8］報(bào)道的98例患者中位化療次數(shù)為3個(gè)療程，但實(shí)際為3～9個(gè)療程。值得注意的是，新輔助化療的根本目的是為實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)創(chuàng)造條件，因此，將3個(gè)療程作為參考，根據(jù)患者身體狀況、腫瘤對(duì)化療的敏感性以及醫(yī)師的手術(shù)水平來(lái)決定實(shí)際化療次數(shù)也許更加合理。

2.2.3 化療藥物 Shibata等［9］研究表明，接受以順鉑為基礎(chǔ)藥物的新輔助化療時(shí)，每周順鉑劑量≥18 mg/m2的化療患者存活率明顯高于每周順鉑劑量＜18 mg/m2的化療患者。Bristow等［5］在Meta分析中運(yùn)用簡(jiǎn)單線型回歸模型發(fā)現(xiàn)，使用紫杉醇的患者比例增加10%，中位存活時(shí)間延長(zhǎng)1.5個(gè)月。

2.2.4 化療后腫瘤壞死情況 Le等［10］研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療患者化療后腫瘤無(wú)壞死或輕度壞死是復(fù)發(fā)的高危因素，但腫瘤壞死程度與癌胚抗原 (CA125)下降情況無(wú)關(guān)。提示術(shù)前的腫瘤壞死可能主要是由于腫瘤快速生長(zhǎng)而引起自身血供不足造成的，與化療藥物的作用關(guān)系不大。因此，腫瘤壞死可能作為化療前腫瘤生物學(xué)惡性程度和疾病預(yù)后標(biāo)志物的進(jìn)一步研究。

3 新輔助化療患者的篩選

新輔助化療的對(duì)象主要是估計(jì)腫瘤灶難以切除或一般情況較差、不能耐受手術(shù)的卵巢癌患者。由于臨床醫(yī)師的手術(shù)理念和手術(shù)經(jīng)驗(yàn)不同，對(duì)腫瘤灶“難以切除(inoperative)”的理解存在差異。Inciura等［6］將體檢或影像學(xué)檢查顯示為大量腹腔積液、盆腹腔多處大塊腫瘤的患者作為新輔助化療的對(duì)象。Lee等［2］認(rèn)為，影像學(xué)提示大網(wǎng)膜餅狀腫塊與脾粘連，或最大徑大于2 cm的腫塊浸潤(rùn)橫膈、腸系膜根部、腹壁，或質(zhì)密的腫塊影侵及肝臟、腎上腺主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，以及病理證實(shí)為Ⅳ期的患者應(yīng)行新輔助化療。Everett等［8］則將影像學(xué)上有肝實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移、上腹部大塊腫瘤灶、廣泛的腹膜反折轉(zhuǎn)移作為入選的標(biāo)準(zhǔn)之一。盡管不同研究者的篩選標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，但較為一致的有以下幾點(diǎn):(1)超聲或CT引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢陽(yáng)性或胸腹腔積液細(xì)胞學(xué)檢查證實(shí)為卵巢癌;(2)臨床表現(xiàn)、影像學(xué)檢查或腹腔鏡證實(shí)腫瘤灶位于難以手術(shù)切除的部位;(3)患者同時(shí)患有其他嚴(yán)重的疾病，或身體狀況較差，不能耐受手術(shù);(4)無(wú)急性腸梗阻或腹痛等急診手術(shù)指征［11］。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者運(yùn)用影像學(xué)、腹腔鏡檢查判斷腫瘤范圍，確認(rèn)手術(shù)難以切除的腫瘤灶，為新輔助化療和間隔手術(shù)患者的篩選提供客觀依據(jù)。有回顧性研究顯示，MRI和CT均能較為準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果，對(duì)預(yù)測(cè)手術(shù)結(jié)果具有同等重要的價(jià)值［12］。而Dowdy等［13］認(rèn)為CT影像學(xué)特征中，腹膜彌漫性粘連并發(fā)大量腹腔積液是不能進(jìn)行滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的重要指標(biāo)，聯(lián)合運(yùn)用該指標(biāo)預(yù)測(cè)非滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的敏感度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別達(dá)到52%和68%。Fagotti等［14］利用腹腔鏡預(yù)測(cè)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù) (最大殘余腫瘤直徑≤1 cm)的準(zhǔn)確率達(dá)到90%，而預(yù)測(cè)非滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的準(zhǔn)確率達(dá)到了100%。該項(xiàng)前瞻性研究證明了利用腹腔鏡技術(shù)預(yù)測(cè)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的可行性。盡管這種操作可能引起切口處局部的腫瘤種植，但對(duì)晚期卵巢癌的分期及預(yù)后并無(wú)影響［15］。CA125在預(yù)測(cè)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中的作用也得到了廣泛的研究。

4 腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)

殘余腫瘤灶的大小對(duì)患者預(yù)后有重要影響，而新輔助化療在減小腫瘤體積、提高腫瘤切除率方面起重要作用。因此，許多研究將對(duì)化療完全或部分敏感作為施行手術(shù)的前提，這對(duì)提高腫瘤切除率，盡可能實(shí)現(xiàn)滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)起到了一定的作用。目前，有研究者正運(yùn)用基因芯片技術(shù)進(jìn)行卵巢癌化療敏感性的研究，以期篩選出化療敏感的患者進(jìn)行間隔手術(shù)，提高新輔助化療的有效率。

5 結(jié)語(yǔ)

新輔助化療結(jié)合間隔手術(shù)作為部分晚期卵巢癌患者的替代療法，雖然取得了一些進(jìn)展，但多為回顧性研究或小樣本前瞻性非隨機(jī)試驗(yàn)，其結(jié)論不盡一致。新輔助化療對(duì)晚期卵巢癌患者存活率、并發(fā)癥的發(fā)病率、治療相關(guān)死亡率、生活質(zhì)量、治療成本的影響等一系列問(wèn)題有待大規(guī)模隨機(jī)試驗(yàn)來(lái)證實(shí);若其療效得到進(jìn)一步肯定，同時(shí)制定新輔助化療患者的篩選標(biāo)準(zhǔn)、確定手術(shù)的恰當(dāng)時(shí)機(jī)，則會(huì)進(jìn)一步改善患者的預(yù)后。

1 Bristow RE，Tomacruz RS，Armstrong DK，et al.Survival effect of maximal cytoreductive surgery for advanced ovarian carcinoma during the platinum era:a meta analysis［J］.J Clin Oncol，2002，20(5):1248-1259.

2 Lee SJ，Kim BG，Lee JW，et al.Preliminary results of neoadjuvant chemotherapy with paclitaxel and cisp latin in patientswith advancedep ithelial ovarian cancer who are inadequate for op timum primary surgery ［J］.J Obstet Gynaecol Res，2006，32(1):99-106.

3 Le T，Alshaikh G，Hopkins L，et al.Prognostic significance of postoperative morbidities in patientswith advanced ep ithelial ovarian cancer treated with neoadjuvant chemotherapy and delayed primary surgical debulking ［J］.Ann Surg Oncol，2006，13(12):1711-1716.

4 Le T，F(xiàn)aught W，Hopkins L，et al.Primary chemotherapy and adjuvant tumor debulking in the management of advancedstage ithelial ovarian cancer ［J］.Int J Gynecol Cancer，2005，15(5):770-775.

5 Bristow RE，Chi DS.Platinum-based neoadjuvant chemo-therapy and interval surgical cytoreduction for advanced ovarian cancer:a meta analysis ［J］.Gynecol Oncol，2006，103:1070-1076.

6 Inciura A，Simavicius A，Juozaityte E，et al.Comparison of adjuvant and neoadjuvant chemotherapy in themanagement of advanced ovari2 an cancer:a retrospective study of 574 patients［J］.BMC Cancer，2006，8(6):153.

7 Loizzi V，Cormio G，Resta L，et al.Neoadjuvant chemotherapy in advanced ovarian cancer:a case control study ［J］.Int J Gynecol Cancer，2005，15(2):217-223.

8 Everett EN，F(xiàn)rench AE，Stone RL，et al.Initial chemotherapy followed by surgical cytoreduction for the treatment of stage Ⅲ/Ⅳ ep ithelial ovarian cancer ［J］.Am J Obstet Gynecol，2006，195(2):568-574.

9 Shibata K，Kikkawa F，Mika M，et al.Neoadjuvant chemotherapy for FIGO stageⅢorⅣovarian cancer:Survival benefit andprognostic factors［J］.Int J Gynecol Cancer，2003，13(5):587-592.

10 Le T，Shahriari P，Hopkins L，et al.Prognostic significance of tumor necrosis in ovarian cancerpatients treated with neoadjuvant chemotherapy and interval surgical debulking［J］.IntJGynecolCancer，2006，16(3):986-990.

11 Berman ML.Future directions in the surgicalmanagement of ovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2003，90(2 Pt 2):S33-S39.

12 Qayyum A，Coakley FV，Westphalen AC，et al.Role of CT and MR imaging in p redicting op timal cytoreduction of newly diagnosed primaryep ithelialovarian cancer［J］.Gynecol Oncol，2005，96(2):301-306.

13 Dowdy SC，Mullany SA，Brandt KR，et al.The utility of computed tomography scans in p redicting subop timal cytoreductive surgery in women with advanced ovarian carcinoma［J］.Cancer，2004，101(2):346-352.

14 Fagotti A，F(xiàn)anfani F，Ludovisi M，et al.Role of laparoscopy to assess the chance of op timal cytoreductive surgery in advanced ovari2 an cancer:a p ilot study ［J］.GynecolOncol，2005，96(3):729-735.

15 Vergote I，Marquette S，Amant F，et al.Port2site metastases after open laparoscopy:a study in 173 patients with advanced ovarian carcinoma ［J］.IntJGynecolCancer，2005，15(5):776-779.