吳彼得，陳珊瑩，許向農(nóng)，連學(xué)堅(jiān)，陳文騰，周雪麗，黃春鴻，柳嵐嵐，張秀安，陳春明

急性藥物/毒物中毒是內(nèi)科常見(jiàn)的危重癥之一，其中相當(dāng)一部分重癥中毒患者死亡率居高不下。據(jù)統(tǒng)計(jì)，鎮(zhèn)靜劑中毒昏迷Ⅲ、Ⅳ級(jí)的患者死亡率高達(dá)8.3%～34.0%［1］。急性中毒患者的治療包括3方面:(1)阻止毒物的吸收;(2)促進(jìn)毒物的排泄;(3)拮抗毒物的毒性［2］。但是許多急性中毒患者被送至醫(yī)院急救時(shí)，往往錯(cuò)過(guò)最佳急救時(shí)間，不能充分洗胃，未能阻止藥物/毒物的吸收，并且許多藥物/毒物無(wú)特效的解毒藥物，給救治帶來(lái)極大的困難。血液凈化療法能非特異地清除體內(nèi)藥物/毒物并維持內(nèi)環(huán)境平衡，有助于提高中毒患者的搶救成功率。我院應(yīng)用系列血液凈化方式救治急性重癥藥物/毒物中毒78例，獲得良好的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2003年8月—2009年4月福建醫(yī)科大學(xué)附屬漳州市醫(yī)院收治的78例急性重癥藥物/毒物中毒患者為研究對(duì)象。其中男44例，女34例;年齡13～78歲，平均38歲。有機(jī)磷農(nóng)藥中毒35例，百草枯中毒23例，毒鼠強(qiáng)中毒4例，其他除草劑中毒1例，鎮(zhèn)靜藥物中毒5例，苯妥英鈉中毒1例，有機(jī)氯農(nóng)藥中毒1例，菊酯類農(nóng)藥中毒1例，混合農(nóng)藥中毒3例，二氯乙烷中毒1例，鋰中毒1例，龍葵素中毒1例，魚(yú)膽中毒并溶血尿毒癥綜合征 (HUS)1例。除1例有機(jī)磷農(nóng)藥中毒為皮膚吸收外，其余患者均為口服中毒。所有患者有明確的服藥史或毒物鑒定診斷明確。

1.2 治療方法

1.2.1 內(nèi)科常規(guī)治療 患者入院后均給予洗胃、輸液、利尿以及對(duì)癥支持治療。及時(shí)應(yīng)用特效解毒劑治療，如有機(jī)磷農(nóng)藥中毒常規(guī)應(yīng)用阿托品、膽堿酯酶復(fù)能劑。合并中毒性肝炎的患者行保肝治療。百草枯中毒患者常規(guī)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素。合并感染的患者給予抗感染治療。

1.2.2 臟器支持治療 36例患者合并呼吸衰竭，其中33例應(yīng)用呼吸機(jī)支持治療。14例患者合并腎衰竭，給予腎臟替代治療。6例患者出現(xiàn)呼吸、心跳停止，1例患者出現(xiàn)心跳停止，均立即給予心肺復(fù)蘇治療。11例患者伴上消化道出血，常規(guī)應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑 (PPI)治療。2例患者合并中毒性心肌炎，給予心肌營(yíng)養(yǎng)藥物治療。

1.2.3 血液凈化治療的適應(yīng)證 中毒患者均有血液凈化治療的適應(yīng)證［2-3］:(1)經(jīng)內(nèi)科綜合治療后病情無(wú)好轉(zhuǎn)甚至惡化;(2)患者病情嚴(yán)重，如:腦干功能受抑制、昏迷、心力衰竭、呼吸衰竭、低血壓、低體溫;(3)中毒合并原有毒物/藥物代謝或清除途徑受損的患者，如:原有腎衰竭、肝功能不全的患者;(4)中毒導(dǎo)致急性腎衰竭;(5)患者的中毒量可導(dǎo)致其死亡或致殘，并且血液凈化能夠清除該藥物/毒物者;(6)中毒導(dǎo)致內(nèi)環(huán)境紊亂，如:代謝性酸中毒、水和電解質(zhì)失衡。

1.2.4 血液凈化方式的選擇 根據(jù)中毒藥物/毒物的理化特征和患者的病情選擇血液凈化的方法。具體如下:(1)小分子、水溶性物質(zhì)中毒以血液透析 (HD)治療為主，如鋰中毒。 (2)中分子、大分子、脂溶性物質(zhì)中毒，采用血液灌流(HP)為主的治療方法，血液灌流的同時(shí)可結(jié)合血液透析、血液濾過(guò) (HF)治療。(3)病情嚴(yán)重者 (多臟器功能衰竭、呼吸衰竭、低血壓)行連續(xù)性血液凈化(CBP)治療。(4)脂溶性的、表觀分布容積高的藥物/毒物，如血液灌流治療療效不佳，可行血漿置換 (PE)治療。(5)根據(jù)藥物的特征，為避免血藥濃度反跳，部分患者行重復(fù)血液凈化治療。

1.2.5 血液凈化治療 所有患者深靜脈穿刺置管建立臨時(shí)性血管通路。百特BM25床邊血液濾過(guò)機(jī)或百特Accuras血液凈化機(jī)行床邊血液凈化治療 (血液濾過(guò)、連續(xù)性血液凈化、血液灌流)。濾器選用費(fèi)森尤斯AV600濾器或百特HF1200血濾器。血液濾過(guò)置換液采用改良Port方案，前稀釋輸入，置換液量2～3 L/h。血液灌流采用麗珠HA330 ml樹(shù)脂灌流器，治療時(shí)間2.0～2.5 h，灌流器與血濾器或透析器串聯(lián)。瑞典金寶AK200血液透析機(jī)行血液透析或血液灌流治療。血漿置換采用費(fèi)森尤斯P2S血漿分離器，新鮮冰凍血漿為置換液，每次置換3 000 ml的血漿。血液凈化中常規(guī)肝素抗凝，肝素首劑0.5 mg/kg，維持劑量5～10 mg/h。

1.2.6 血液凈化治療并發(fā)癥的防治

1.2.6.1 低血壓 血液凈化前評(píng)價(jià)患者的水、電解質(zhì)、酸堿平衡，及時(shí)糾正容量不足。血液凈化治療中由于體外循環(huán)的建立有可能進(jìn)一步加重低血壓，治療中應(yīng)密切觀察，及時(shí)補(bǔ)液。積極補(bǔ)充容量后如患者血壓仍然較低，應(yīng)給予血管活性藥物(多巴胺)。

1.2.6.2 出血并發(fā)癥的防治 對(duì)于活動(dòng)性出血患者，血液透析、血液濾過(guò)治療中不應(yīng)用抗凝劑。血液灌流前，排除重要臟器出血 (顱腦、心包、肝臟、腎臟、眼睛)和嚴(yán)重出血 (48 h內(nèi)血紅蛋白下降超過(guò)2.0 g/L)，邊緣肝素化抗凝，治療后魚(yú)精蛋白中和。對(duì)于高危出血患者，血液透析、血液濾過(guò)治療中低分子肝素抗凝，血液灌流時(shí)邊緣肝素化抗凝，必要時(shí)治療后魚(yú)精蛋白中和。合并呼吸衰竭、凝血功能障礙、血小板減少、心跳停止的患者，常規(guī)應(yīng)用PPI預(yù)防消化道出血。

1.2.6.3 心律失常 血液凈化治療中常規(guī)行心電監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)心律失常。調(diào)整透析液、置換液的電解質(zhì)濃度，及時(shí)糾正電解質(zhì)紊亂。

2 結(jié)果

2.1 患者的預(yù)后

2.1.1 治療重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒35例，25例 (71.42%)患者痊愈或好轉(zhuǎn)出院，10例患者死亡或因病情嚴(yán)重放棄治療，自動(dòng)出院。

2.1.2 治療百草枯中毒23例，12例(52.17%)患者痊愈或好轉(zhuǎn)出院，11例患者死亡或因病情嚴(yán)重放棄治療，自動(dòng)出院。

2.1.3 救治重癥毒鼠強(qiáng)中毒4例，3例患者痊愈，1例患者死亡。

2.1.4 救治其他除草劑中毒1例，鎮(zhèn)靜藥物中毒5例，苯妥英鈉中毒1例，有機(jī)氯農(nóng)藥中毒1例，菊酯類農(nóng)藥中毒1例，二氯乙烷中毒1例，鋰中毒1例，魚(yú)膽中毒并HUS 1例，均搶救成功，患者痊愈或好轉(zhuǎn)后出院。救治混合農(nóng)藥中毒3例，2例痊愈，1例死亡。救治龍葵素中毒1例，患者死亡。

2.2 血液凈化治療的方法

2.2.1 34例有機(jī)磷農(nóng)藥及所有有機(jī)氯農(nóng)藥、菊酯類農(nóng)藥、混合農(nóng)藥、毒鼠強(qiáng)中毒患者采用血液灌流治療。血液灌流次數(shù)1～3次。2例重癥有機(jī)磷農(nóng)藥中毒患者同時(shí)行血漿置換治療。

2.2.2 救治百草枯中毒患者23例，除1例入院時(shí)已經(jīng)中毒4 d，合并急性腎衰竭未予血液灌流治療外，其余百草枯中毒患者均行血液灌流治療。入院后均行急診血液凈化治療，只要患者同意均行重復(fù)血液灌流治療，血液灌流治療次數(shù)1～7次，其中2例患者行強(qiáng)化血液灌流治療，入院后每日1次血液灌流，共7次。

2.2.3 應(yīng)用血液灌流救治其他除草劑中毒1例，鎮(zhèn)靜藥物中毒5例，苯妥英鈉中毒1例，二氯乙烷中毒1例，血液灌流次數(shù)1～2次。血液灌流聯(lián)合血漿置換、血液濾過(guò)治療魚(yú)膽中毒并HUS 1例。血液透析、連續(xù)靜脈靜脈血液濾過(guò) (CVVH)救治鋰中毒1例。

2.2.4 37例患者血液灌流中同時(shí)行床邊血液濾過(guò)或連續(xù)性血液濾過(guò)治療。其余患者血液灌流同時(shí)聯(lián)合血液透析治療。

2.2.5 血液凈化治療中未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥。應(yīng)用血液凈化治療糾正嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂3例 (1例低鈉血癥，1例低鈉血癥并低鉀血癥、1例高鈉血癥并低鉀血癥)，經(jīng)過(guò)血液凈化治療后電解質(zhì)紊亂好轉(zhuǎn) (1患者血鈉從198 mmol/L降至153 mmol/L，血鉀從2.0 mmol/L升至2.8 mmol/L)。

3 討論

自從1955年血液凈化技術(shù)首次成功地用于搶救阿司匹林中毒患者［3］，血液凈化療法已成為現(xiàn)代中毒危重癥救治領(lǐng)域中引人矚目的治療方法之一。但是由于藥物/毒物種類繁多、理化性質(zhì)不同、患者中毒劑量不一，使得血液凈化治療急性中毒的適應(yīng)證、時(shí)機(jī)的介入、血液凈化方法的選擇、治療的頻度均無(wú)統(tǒng)一的意見(jiàn)。導(dǎo)致血液凈化在中毒救治領(lǐng)域中的應(yīng)用受限。

眾多臨床和動(dòng)物研究資料已證實(shí)血液凈化可增加一些毒物的清除率，但血液凈化療法具有一定的創(chuàng)傷性，而且增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此在實(shí)際應(yīng)用中應(yīng)綜合毒物/藥物動(dòng)力學(xué)因素、患者的病情，掌握血液凈化治療中毒的適應(yīng)證。對(duì)于有明確指征的藥物/毒物中毒，臨床癥狀是主要決定因素，但與中毒后的并發(fā)癥有關(guān)而與中毒本身不相關(guān)的臨床癥狀不應(yīng)成為決定血液凈化療法的因素，如心搏驟停后昏迷、吸入性肺炎。相反中毒導(dǎo)致的內(nèi)環(huán)境紊亂，如:代謝性酸中毒、水和電解質(zhì)紊亂，則可以通過(guò)血液凈化較好地治療［2］。

目前國(guó)內(nèi)外用于中毒救治的血液凈化方法是血液透析、血液灌流。本研究采用血液透析、血液灌流、連續(xù)血液凈化、血漿置換、血液透析濾過(guò) (HDF)等不同的血液凈化方式相結(jié)合救治急性重癥中毒患者。影響血液凈化清除藥物/毒物的因素主要包括兩方面［3］:(1)藥物方面:藥物/毒物的分子質(zhì)量、電荷攜帶、表觀分布容積、脂溶性或水溶性、血漿蛋白結(jié)合率、血藥濃度反跳、是否與細(xì)胞膜結(jié)合。(2)血液凈化方面:透析器的表面積，透析膜的類型、孔徑，透析液的成分和流量，血液流量。根據(jù)藥物/毒物的理化特征、各種血液凈化治療的特點(diǎn)，同時(shí)結(jié)合患者的病情，合理選擇血液凈化治療方式，同時(shí)避免過(guò)度治療 (例如鋰中毒應(yīng)用血液灌流治療)。適用于血液透析的中毒搶救，毒物需符合以下條件:(1)小分子物質(zhì):分子量＜500 D;(2)水溶性物質(zhì);(3)分布容積＜1 L/kg。包括:甲醇、乙二醇、鋰。血液灌流適用于清除中分子物質(zhì) (分子量500～5 000D)，如:苯巴比妥、毒鼠強(qiáng)、氨茶堿、氨甲酸鹽。但是血液灌流無(wú)法糾正中毒導(dǎo)致的水鈉潴留、電解質(zhì)紊亂、酸堿失衡，故出現(xiàn)上述情況時(shí)應(yīng)同時(shí)行血液透析或血液濾過(guò)。血漿置換適用于清除與血漿蛋白結(jié)合率高，同時(shí)又不易被血液透析或血液灌流清除的藥物［3］。

如果藥物從血管外向血管內(nèi)再分布的速度小于其在血管內(nèi)代謝清除的速度，藥物從血管中清除后可出現(xiàn)血藥濃度的反跳。例如:鋰、三環(huán)類抗抑郁藥、百草枯，當(dāng)其血漿中的藥物清除后可從細(xì)胞或組織中緩慢分布至血液中。治療這些藥物中毒可能需要重復(fù)血液凈化或連續(xù)血液凈化。

重癥中毒患者常有血液凈化治療的禁忌證，尤其是呼吸衰竭患者，多需要呼吸支持系統(tǒng)、心電監(jiān)護(hù)，限制了血液凈化治療。一般認(rèn)為在患者有低血壓、嚴(yán)重心律失常、嚴(yán)重出血傾向時(shí)，不宜血液凈化治療。但對(duì)于中毒患者來(lái)說(shuō)，血液凈化治療應(yīng)及早進(jìn)行。以百草枯為例，最好在中毒后6 h內(nèi)進(jìn)行血液凈化治療。Hampson等［4］研究發(fā)現(xiàn)，只有在患者體內(nèi)的百草枯濃度尚處于臨界水平時(shí)，血液透析及血液灌流才可能有效，如果濃度＞3 mg/L，無(wú)論血液灌流的時(shí)間和次數(shù)如何，均不能改變預(yù)后。因此只要血液凈化治療能給患者帶來(lái)益處，即使患者存在血液凈化治療禁忌證，仍應(yīng)積極給予治療。對(duì)于低血壓患者，應(yīng)及時(shí)有效地補(bǔ)充血容量，必要時(shí)應(yīng)用血管活性藥物。毒鼠強(qiáng)中毒患者多有四肢或全身持續(xù)抽搐，必須使用大劑量的鎮(zhèn)靜藥對(duì)癥處理，應(yīng)選用通過(guò)血液凈化治療可清除的鎮(zhèn)靜藥，確?；颊甙踩?。嚴(yán)重凝血功能異?；颊呖杉皶r(shí)輸注新鮮冰凍血漿，補(bǔ)充凝血因子。血液灌流治療中采用小劑量肝素抗凝，治療后魚(yú)精蛋白中和。有報(bào)道血液灌流中應(yīng)用低分子肝素抗凝，但低分子肝素t1/2較長(zhǎng)，魚(yú)精蛋白中和療效差，患者一旦出現(xiàn)出血并發(fā)癥，處理更加棘手［5］。因此，在本研究中血液灌流選用普通肝素抗凝。在血液透析、血液濾過(guò)治療中，可以不使用抗凝劑。對(duì)臟器功能衰竭的患者，給予強(qiáng)有力的臟器支持治療，如:建立人工氣道、應(yīng)用呼吸機(jī)。本組中有2例呼吸、心跳停止患者，心肺復(fù)蘇成功后行血液凈化治療救治成功，證實(shí)在強(qiáng)有力的支持下可以安全地行血液凈化治療。

目前連續(xù)性血液凈化治療已演變成各種危重癥患者和多器官功能障礙綜合征(MODS)患者的重要支持療法［6-8］。在急性重癥中毒患者中應(yīng)用具有以下優(yōu)勢(shì):(1)對(duì)血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定性好，對(duì)于危重患者耐受性好;(2)血濾器可清除中、大分子，提高溶質(zhì)清除率、清除炎癥遞質(zhì)，對(duì)于中毒導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)有積極的作用;(3)可在床邊進(jìn)行，避免了患者的搬動(dòng)，對(duì)于危重患者尤其適合;(4)自行配制置換液，可根據(jù)患者病情隨時(shí)調(diào)整置換液的配方，進(jìn)行個(gè)體化治療;(5)可等滲清除大量液體，滿足大量補(bǔ)液、標(biāo)準(zhǔn)營(yíng)養(yǎng)療法的需要。

血液凈化治療無(wú)絕對(duì)禁忌證，只要能給患者帶來(lái)益處，就應(yīng)及時(shí)治療。不能因?yàn)榛颊哂醒簝艋委煹慕勺C，放棄治療。甚至在患者呼吸、心跳停止及時(shí)復(fù)蘇后，仍可行血液凈化治療。適當(dāng)?shù)难簝艋委熆梢越o急性重癥中毒患者帶來(lái)益處。

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