惠秋沙

(山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，山東 濟南 250355)

軟膠囊是指將油狀藥物、藥物溶液或藥物混懸液、糊狀物甚至藥物粉末定量壓注并包封于彈性軟質(zhì)膠膜中而制成的固體制劑［1］。

1 中藥軟膠囊生產(chǎn)現(xiàn)狀

國內(nèi)軟膠囊的研究起步晚，但發(fā)展快。目前已研制開發(fā)出多個中藥軟膠囊品種，如麻仁軟膠囊、龍膽瀉肝軟膠囊、五福心腦清軟膠囊、清開靈軟膠囊、藿香正氣軟膠囊、月見草油軟膠囊、復(fù)方丹參軟膠囊等。

1.1 中藥軟膠囊劑的優(yōu)點 軟膠囊劑型有如下特點:①純中藥制劑，不含糖，便于老年人及糖尿病患者服用;②有效成分含量高，其最大限度保留了揮發(fā)性有效成分;③生物利用度高，雜質(zhì)含量低，無生藥粉，更易符合衛(wèi)生學(xué)指標(biāo);④吸收快等優(yōu)勢易達到有效血藥濃度;⑤由壓制法或滴制法制備，一次成型，全封閉劑型，避免久置后出現(xiàn)崩解不合格現(xiàn)象;⑥能遮蓋某些內(nèi)容物異臭、異味;⑦服用量少，攜帶方便;⑧該劑型工藝流程短，簡單;⑨消除某些劑型的副作用。如感冒水制成軟膠囊后消除了酊劑副作用。

1.2 中藥軟膠囊缺點 中藥軟膠囊生產(chǎn)過程中易出現(xiàn)成型不好如拖尾、偏丸及貯存中漏油、粘連的現(xiàn)象。有報道［3］服用血塞通軟膠囊后偶有胃部不適者。

2 制劑狀況

2.1 適用藥物范圍 軟膠囊有其適用范圍，尤宜于以下藥物:

2.1.1 黏稠性強的中藥浸膏 中藥制劑多為浸膏制劑，與空氣接觸時，易吸濕，受熱易軟化，此類藥物若制成固體制劑如硬膠囊需加入較多填充劑，若制成軟膠囊可防內(nèi)容物黏結(jié)，如清感軟膠囊［2］。

2.1.2 油性藥物與低熔點藥物 這類藥物常溫下是液體或半固體，加工時常采用吸收、固化等技術(shù)處理，使劑型體積增大;如進行加熱干燥藥物又易從輔料中游離損失。軟膠囊劑能夠很好克服以上缺點，提高生物利用度。

2.1.3 中藥揮發(fā)性成分及具不良氣味的中藥成分 含揮發(fā)油的中藥制劑具有特殊氣味，制成軟膠囊不易揮發(fā)，且能掩蓋不良氣味，提高藥品質(zhì)量，如十滴水軟膠囊等。

2.1.4 常規(guī)制劑生物利用度差的藥物 此類中藥制成軟膠囊，可獲得良好的生物利用度，如絞股藍總苷軟膠囊。李庭富［4］實驗證明銀杏葉軟膠囊劑型對比同品種片劑有更高的療效。

2.1.5 含不穩(wěn)定及易氧化成分的藥物 軟膠囊的囊材由明膠、甘油等組成，壁厚又無透氣性，是防止藥物氧化的優(yōu)良制劑。加入遮光材料能防止光敏性藥物見光分解，在制備過程中通入惰性氣體可防止藥物氧化。

2.2 軟膠囊的制法 軟膠囊的制法有兩種，即滴制法和壓制法。滴制法設(shè)備簡單，投資少，生產(chǎn)過程中廢膠量少，產(chǎn)品成本低。壓制法是在兩層膠片間加入定量均勻的藥液，置于鋼板模內(nèi)進行壓制。生產(chǎn)多采用壓制法，特點是可連續(xù)自動化生產(chǎn)，產(chǎn)量/成品率高，成品的裝量差異也很?。?］。

2.2.1 中藥軟膠囊囊芯物 有關(guān)中藥軟膠囊內(nèi)容物的制備，目前有三種方法:一種是由浸膏直接制備;另一種是由浸膏制成粉末;第三是大孔樹脂吸附技術(shù)，如通脈軟膠囊。中藥軟膠囊的囊芯通常選用與水不相混溶的揮發(fā)液體和植物油、油酸及其酯等。配制后的藥液應(yīng)不含水分，以免使膠丸變形。填充的液體賦形劑可分為3類:與水不相混溶的揮發(fā)性或不揮發(fā)性液體;能與水混溶的不揮發(fā)性液體;與水相溶而揮發(fā)性小的化合物［5］。

2.2.2 溶液 油溶性藥物一般用植物油等油性基質(zhì)為內(nèi)容物稀釋劑，將油性藥物與植物油按比例混勻填充。劉建軍等［6］將植物油與氫化植物油蜂蠟固體石蠟，大蒜揮發(fā)油加入配好的基質(zhì)中攪勻得到了制備軟膠囊所需溶液。近年來PEG 400逐漸用于軟膠囊填充，但內(nèi)容物處方中需加甘油或丙二醇以防止明膠殼硬化。此外，PEG400有吸水性，所以在計算裝量和選擇模具時必須注意［7］。

2.2.3 混懸液 由于中藥處方提取物難溶于油，因此可采用混懸液的形式將其包裹于囊殼中從而制成軟膠囊。徐小平等［8］在駱駝蓬總堿軟膠囊制劑工藝中，將色拉油加熱至70～80℃，加入蜂蠟、棕櫚油、氫化棕櫚油，然后再加入大豆磷脂，攪拌均勻，最后加入駱駝蓬總堿藥粉乳化30min，即制得適宜囊芯物。林華慶［9］在舒胸軟膠囊制備工藝的研究中，預(yù)試結(jié)果顯示，僅靠粉末與油混合，浸膏粉很快沉積，流動性差，難以起到理想的效果，因此選用大豆磷脂作濕潤劑、用蜂蠟作助懸劑進行試驗，考察所得混合液在(23±2)℃的流動性和切斷性，并以沉降比測定來觀察其混懸性。

2.2.4 固體或半固體內(nèi)容物 張彥廷等［10］制備的銀杏葉軟膠囊放置1年，未發(fā)生泄露，藥物囊芯物亦呈半固體凝膠態(tài)，且崩解度及藥物溶出度良好。程壽惠［11］在室溫下制得了無水油狀半固體狀態(tài)葛根素軟膠囊。

2.2.5 微乳和自乳化系統(tǒng) 國外有使用聚氧乙烯蓖麻油衍生物制備自乳化系統(tǒng)并用于軟膠囊填充的報道［12］。Hamied等［13］將水不溶性藥物配成水包油微乳溶液，以此微乳溶液制備軟膠囊劑穩(wěn)定性良好。國內(nèi)已有將中藥制成自乳化軟膠囊的報道。

2.2.6 中藥軟膠囊囊殼 中藥軟膠囊囊壁具有可塑性和彈性。囊殼處方一般由膠料、增塑劑、水、附加劑4類物質(zhì)所構(gòu)成。傳統(tǒng)囊殼多以一定比例的明膠、甘油和水等組成，明膠的性質(zhì)對囊殼的成形性、溶解性有較大影響，但此軟膠囊普遍存在物質(zhì)遷移和崩解遲緩現(xiàn)象［14］。新材料制成的囊殼中可包含天然的樹膠或聚合物、半合成的樹膠或聚合物及合成的樹脂或聚合物。根據(jù)藥物的性質(zhì)及各種輔料的水溶性，選擇應(yīng)用膠殼材料，調(diào)整其比例，使膠殼與內(nèi)容物間具有合適的親水/疏水平衡，再添加適當(dāng)?shù)脑鏊軇┲苽涑绍浤z囊，填充油溶性、水溶性溶液以及半固體內(nèi)容物，可成功避免親水物質(zhì)向膠殼遷移，且性質(zhì)十分穩(wěn)定［7］。

3 中藥軟膠囊劑常見問題的探討

3.1 滲油問題 中藥軟膠囊在貯存期內(nèi)易出現(xiàn)滲油現(xiàn)象。李彤彤［15］針對中草藥軟膠囊生產(chǎn)中存在的滲油問題，對生產(chǎn)中的設(shè)備、膠液及藥液的配制工藝做了分析，進行了有關(guān)穩(wěn)定性試驗研究，很好地解決了中草藥提取物軟膠囊滲油問題。措施如下:①減小藥液中中草藥提取物顆粒的粒度;②膠液的粘度，確保膠液粘度2700～3000 MPAS;③模具壓口的弧度和噴體噴射時間。由于膠丸上下口壓合的時間不同，下口壓合嚴密上口壓合接縫較寬，改變壓口的弧度可改善膠丸上口壓合的質(zhì)量;④膠囊的形狀、模具型號。生產(chǎn)中量滴數(shù)要比理論值大一號，可使外形美觀，防止膠丸收縮后內(nèi)容物過量而滲油;⑤潤濕劑和助懸劑。基質(zhì)中除選用植物油外，適宜的潤濕劑和助懸劑可克服內(nèi)容物形狀不均勻、易分層等造成裝量不準確的缺點。

3.2 崩解遲緩 彭紅英等［16］在中藥軟膠囊制劑研究技術(shù)探討與展望一文中對軟膠囊崩解遲緩現(xiàn)象的影響因素進行了總結(jié)，囊殼中水分增多可加快明膠氧化;軟膠囊內(nèi)常含有防腐劑、脂肪類物質(zhì)和聚乙烯類化合物，這些化合物會發(fā)生自氧化反應(yīng)，形成分子量較大的醛，引發(fā)交聯(lián)高溫、紫外線因素均加快明膠的氧化交聯(lián)反應(yīng)。改善軟膠囊崩解性能，除了針對以上因素采取對應(yīng)措施外，在囊殼中加入崩解劑如5%的PEG、山梨糖醇或山梨糖苷、環(huán)糊精等，適量有機酸如富馬酸均可提高膠囊崩解速率;使用山梨醇等多元醇混合甘油作增塑劑能降低氧的穿透力從而防止囊壁過快老化;由于不同廠家、不同等級的明膠差異較大，可以通過對軟膠囊生產(chǎn)工藝和穩(wěn)定性進行考察，篩選出市場上優(yōu)質(zhì)的明膠，代替原有處方明膠［14，17］。

4 影響軟膠囊劑老化主要因素

目前認為明膠的性質(zhì)對膠囊殼的成形性、溶解性均十分重要。此類軟膠囊在貯存期內(nèi)崩解時限不合格即是由明膠日久老化引起的。影響軟膠囊劑老化主要有以下因素:

4.1 處方因素 軟膠囊殼的含水量對崩解時限的影響，可能是水分增多后加速了明膠的氧化導(dǎo)致的。軟膠囊膜的氧穿透能力直接與囊膜含水量成正比。此外，使用?；髂z、液態(tài)PEG和PVP三種成分制成膠囊殼的軟膠長期存放不會出現(xiàn)硬化現(xiàn)象。在應(yīng)用作為軟膠囊內(nèi)容物的輔料時，應(yīng)特別注意輔料的純度和化學(xué)反應(yīng)性。增塑劑研究表明，當(dāng)明膠和增塑劑甘油的比例介于1.2～2.0時，增塑劑對溶出速度幾乎無影響。但氧氣對以甘油為增塑劑的膠囊殼的穿透力比含其他增塑劑的要強。

4.2 外界因素 ①溫度的影響:軟膠囊劑的老化速度與貯存溫度有一定關(guān)系。環(huán)境影響因素試驗中，高溫條件對軟膠囊崩解影響較大;②光的影響:強烈的紫外線或可見光照射會加快明膠老化，導(dǎo)致體外溶出速率降低。且膠囊含某些染料時，該影響尤其顯著。故軟膠囊最好在避光條件下貯存，且盡量不使用色素染料［16］。

5 中藥軟膠囊的新技術(shù)

5.1 腸溶軟膠囊 在制備腸溶軟膠囊時，可在軟膠囊表面包一層蟲膠，可以很好的抵抗胃液，但在腸液里溶解太慢，N Pearnehob［18］等研究發(fā)現(xiàn)通過在蟲膠里加入致孔劑，如有機酸和親水聚合物等，既可以抵抗胃酸又可以加速在腸液里的溶解。

5.2 防水抗溶軟膠囊 防水抗溶軟膠囊的結(jié)構(gòu)分為三層，中間一層為甘油明膠制成的軟膠囊，在軟膠囊內(nèi)壁涂有一層防水薄膜，除非產(chǎn)品是銷往長期干旱的干燥地區(qū)，在軟膠囊的外壁也涂布一層防水薄膜。含有水分的內(nèi)容物置于軟膠囊腔之中。軟膠囊中的明膠與甘油按7∶3至5∶5重量比配成;內(nèi)外防水薄膜由環(huán)己酮25% ～35%，一縮乙二醇20% ～35%，甲苯二異氰酯35%～50%重量比配成的溶液涂布而成［19］。

5.3 可生物降解的軟膠囊 朱芳海［20］研究了一種具有生物可調(diào)節(jié)性的軟膠囊。其特征是在體外環(huán)境下對水穩(wěn)定，不溶脹、不破裂，在體內(nèi)胃腸道的環(huán)境下可崩解釋放出藥物。其所用的囊材的配方組成為下列輔料按一定的數(shù)和量的組合:聚丙烯酸樹脂、含有各種修飾基團的纖維素類、不同分子量的聚乙烯吡咯烷酮、各種丙烯酸烷酸酯、各種脂肪酸及其脂肪酸酯;其他高分子材料，如:淀粉類、海藻酸及其鹽類、各種植物油及其脂肪酸酯、不同分子量的聚乙二醇等。

6 中藥軟膠囊的展望

近年來，國內(nèi)外對軟膠囊的研究開發(fā)加大力度，鑒于傳統(tǒng)的中藥制劑(丸、散、膏、丹等)存在的缺點，軟膠囊又具有其特有優(yōu)勢(詳見本文1.1)，其在中藥制劑中的應(yīng)用逐步受到重視，研究開發(fā)也將成為中藥新劑型中的熱點。

從發(fā)展趨勢來看，中藥軟膠囊尚處在開始階段，大力發(fā)展中藥軟膠囊，促進中藥制藥工業(yè)的發(fā)展，充分利用并節(jié)約藥源，增加經(jīng)濟效益是一個極為重要的課題。隨著中藥軟膠囊生產(chǎn)技術(shù)的不斷完善，中藥軟膠囊的開發(fā)研制將會進入一個高潮，中藥軟膠囊有著更廣闊的前景。

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