何麗針 郟弋萍

量子化學(xué)是用量子力學(xué)的原理研究原子、分子和晶體的電子層結(jié)構(gòu)、化學(xué)鍵理論、分子間作用力、化學(xué)反應(yīng)理論，各種光譜、波譜和電子能譜理論，以及無機和有機化合物、生物大分子和各種功能材料和性能關(guān)系的科學(xué)。量子化學(xué)是理論化學(xué)的一個分支學(xué)科，誕生于1927年，始于Heitler和London對氫分子的結(jié)構(gòu)研究，主要標志是三種化學(xué)鍵理論的建立和發(fā)展、分子間相互作用(包括分子間作用力和氫鍵)的量子化學(xué)研究。60～70年代為量子化學(xué)發(fā)展時期，主要標志是量子化學(xué)計算方法的研究，其中從頭算方法、半經(jīng)驗計算的全略微分重疊和間略微分重疊等方法的出現(xiàn)，拓寬了量子化學(xué)的應(yīng)用范圍，提高了計算精度。計算量子化學(xué)的高度發(fā)展，使定量的計算擴大到原子數(shù)較多的復(fù)雜分子，并逐漸使得量子化學(xué)向其他學(xué)科領(lǐng)域滲透。

近年來，隨著許多新的量子化學(xué)方法和計算技術(shù)的發(fā)展以及計算機的飛速進步，量子化學(xué)與化學(xué)各分支學(xué)科以及生物、藥物、物理、計算數(shù)學(xué)等學(xué)科互相滲透，在藥物的設(shè)計、藥理研究、生物分子的結(jié)構(gòu)與功能的關(guān)系以及酶催化機理等醫(yī)學(xué)、藥學(xué)領(lǐng)域有著廣泛的前景。

一、量子化學(xué)計算方法

量子化學(xué)在計算分子的結(jié)構(gòu)與性能方面經(jīng)歷了三個發(fā)展階段，所使用的方法越來越精確，第一階段；第二階段半經(jīng)驗量子化學(xué)方法（CNOD、MINDO、MNDO、AM1、PM3、ZINDO）；第三階段量子力學(xué)和分子學(xué)或分子動力學(xué)相結(jié)合的計算方法（QN／MM模型）。對小分子的結(jié)構(gòu)及相關(guān)化學(xué)反應(yīng)的路徑求算使用非經(jīng)驗量子化學(xué)方法如abinitio法。對于分子較復(fù)雜的體系的求算往往采用半經(jīng)驗量子化學(xué)方法如AM1方法。

二、量子化學(xué)在醫(yī)藥學(xué)中的應(yīng)用

（一）在藥物設(shè)計、藥理學(xué)研究方面的應(yīng)用

隨著醫(yī)學(xué)的發(fā)展，人們要不斷地探尋新藥、改進藥物，以達到控制和治愈某種疾病之目的，新藥的創(chuàng)制已日益顯出其重要性和緊迫性。迄今為止，尋找新藥仍然是一件投資大而效率低的工作。應(yīng)用量子化學(xué)計算方法和分子模擬技術(shù)，借助計算機軟件模擬藥物的分子結(jié)構(gòu)，并對其結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系進行研究，能降低成本和節(jié)約時間，有利于我國的新藥創(chuàng)制工作。

藥物的藥效與其結(jié)構(gòu)存在必然的聯(lián)系。例如氯胺酮是臨床上常用的全麻藥，具有許多特殊的藥理作用，它主要抑制丘腦皮層系統(tǒng)，選擇性地阻斷痛覺，可使意識和感覺分離，被稱為“分離麻醉劑”。中科院上海藥物研究所應(yīng)用量子化學(xué)的半經(jīng)驗計算方法，從立體結(jié)構(gòu)和電子結(jié)構(gòu)方面，探討了氯胺酮的鎮(zhèn)痛機理。又如研究紫杉醇類似物抗癌活性構(gòu)效關(guān)系，運用MM3分子力學(xué)方法計算43個紫杉醇類似物的優(yōu)化構(gòu)型，應(yīng)用MNDO法計算化化物的電子結(jié)構(gòu)，并用回歸分析和BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模式識別方法研究其電子結(jié)構(gòu)與抗癌活性的關(guān)系。

（二）在人體大分子結(jié)構(gòu)與功能方面的研究

現(xiàn)代生物學(xué)的發(fā)展，已經(jīng)從生物圈、生態(tài)、群落、個體、系統(tǒng)、器官、組織和細胞的研究層次（傳統(tǒng)生物學(xué)），深入到分子、亞分子（分子生物學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)）和電子結(jié)構(gòu)的層次（量子生物學(xué)）。對復(fù)雜生物大分子體系及其相互作用進行理論計算和計算機模擬，對探索生命現(xiàn)象的本質(zhì)和規(guī)律具有重要的意義，在某些方面已成為實驗難以替代的研究手段。

中科院生物物理研究所對DNA-蛋白質(zhì)之間的相互作用進行量子化學(xué)計算和分析。目前，已經(jīng)可以采用量子化學(xué)從頭計算方法計算近400多個原子的DNA片斷。清華大學(xué)化學(xué)系對高配位磷與生命現(xiàn)象進行研究，該研究表明：高配位磷化合物與α－氨基酸結(jié)合經(jīng)過能量較低的五員環(huán)結(jié)構(gòu)而自身活化形成肽，高配位磷化合物與β－氨基酸結(jié)合則經(jīng)過能量較高的六員環(huán)結(jié)構(gòu)而不能自動成肽。其中過渡態(tài)五員環(huán)和六員環(huán)結(jié)構(gòu)用AM1（半經(jīng)驗法）法進行優(yōu)化構(gòu)型，計算能量，比較結(jié)果是高配位磷化合物與α－氨基酸結(jié)合經(jīng)過五員環(huán)過渡態(tài)能量較低，從而闡釋了組成生命的物質(zhì)蛋白質(zhì)的氨基酸是α－型的，而不是采用β－型或γ－型的原因。

（三）在人體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)機理方面的研究

人體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)極其復(fù)雜，大分子體系的理論計算特別對生物大分子體系的理論研究是前沿的研究領(lǐng)域，對揭示生命的現(xiàn)象和本質(zhì)具有重要意義。人體內(nèi)有幾千種化學(xué)反應(yīng)，有兩千多種生物催化劑酶，每一種酶能催化一種化學(xué)反應(yīng)。例如乙酰膽堿酯酶在神經(jīng)系統(tǒng)中起著重要的作用，它能催化水解神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，運用半經(jīng)驗量子化學(xué)方法計算方法，結(jié)果表明該反應(yīng)機理是質(zhì)子遷移和親核進攻協(xié)同進行的，反應(yīng)的活化能較低，對該反應(yīng)路徑和過渡態(tài)進行計算，為乙酰膽堿酯酶抑制劑的設(shè)計提供了可靠的依據(jù)。誠然，人體內(nèi)的化學(xué)物質(zhì)結(jié)構(gòu)復(fù)雜，化學(xué)反應(yīng)路徑又難以預(yù)測，對過渡態(tài)的假定、優(yōu)化、計算相當困難，但隨著量子化學(xué)和計算機的發(fā)展，探索和證實人體內(nèi)化學(xué)反應(yīng)的機理將會有所突破和發(fā)展。