王艷玲 徐敏 張廣玉 米玉霞

阿司匹林作為卒中二級預(yù)防的基石用藥早已成為共識，但阿司匹林對健康人群卒中一級預(yù)防的療效卻顯遜色[1]。因此，評價(jià)健康人群卒中危險(xiǎn)因素，篩選高卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行阿司匹林卒中一級預(yù)防，是增加卒中一級預(yù)防療效，增加收益風(fēng)險(xiǎn)比的重要手段。踝臂指數(shù)與心血管病發(fā)病及腦卒中獨(dú)立相關(guān)，已有研究證實(shí)低踝臂指數(shù)增加了心、腦血管事件的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[2]，因此，低踝臂指數(shù)人群接受阿司匹林一級預(yù)防可能有更大收益。有研究對歐洲低踝臂指數(shù)人群阿司匹林一級預(yù)防的療效進(jìn)行了研究[3]，研究結(jié)果表明阿司匹林對低踝臂指數(shù)人群的一級預(yù)防無顯著效果。本研究目的在于評價(jià)阿司匹林對國內(nèi)人群卒中一級預(yù)防的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料收集2009年1月至2011年5月于滄州市人民醫(yī)院進(jìn)行健康體檢并接受ABI檢測的人群6978例，均記錄年齡、性別人口構(gòu)成情況，并詳細(xì)記錄卒中危險(xiǎn)因素，包括:高血壓病、糖尿病、高脂血癥、吸煙史、酗酒史、腦梗死病史、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病病史、腦血管病家族史，并記錄接受降壓、降糖、降脂等藥物治療情況。全部人群均常規(guī)檢測血、尿、便常規(guī)、血脂、血糖，并測量血壓。踝臂指數(shù)應(yīng)用歐姆龍科林全自動動脈硬化診斷儀BP203RPE-II進(jìn)行測量。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)①年齡在50歲至80歲的健康體檢人群。②接受ABI測定，且ABI≤0.9。③同意參加本研究并簽署知情同意書。排除既往有腦梗死、心肌梗死、心絞痛病史，有消化道出血及肝腎功能不全病史，既往接受抗栓、抗凝藥物治療及有凝血功能障礙者。

1.3 研究方法依據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)，從6978例接受ABI檢測的人群中，剔除既往腦梗死、心肌梗死、心絞痛、上消化道出血病史，接受其他抗栓藥物或接受抗凝藥物治療及拒絕參加本研究的3987例，從剩余2991例人群中篩選1090例ABI≤0.9納入本研究。

由富有經(jīng)驗(yàn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對1090例納入人群進(jìn)行卒中一級預(yù)防宣教，將納入人群隨機(jī)分為阿司匹林治療組，和未接受阿司匹林治療的對照組。阿司匹林治療組患者堅(jiān)持每晚口服拜阿司匹林100 mg，對照組患者隨訪期間未發(fā)生心腦血管事件前禁止口服阿司匹林或其他抗栓藥物。

從納入本研究起，分別于6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月對每例入組患者進(jìn)行隨訪，隨訪采用電話詢問或門診就診方式，對治療組未能正規(guī)口服阿司匹林者進(jìn)行鼓勵宣教，隨訪由本研究中心住院醫(yī)師或護(hù)士完成。

終點(diǎn)事件的記錄:主要終點(diǎn)事件包括首發(fā)腦梗死或急性心肌梗死，次要終點(diǎn)事件包括短暫性腦缺血發(fā)作、心絞痛、癥狀性顱內(nèi)出血和全因病死率。

2 結(jié)果

1090例入選人群中，496例接受阿司匹林治療納入治療組，594例未接受阿司匹林治療納入對照組，兩組入選人群人口構(gòu)成、腦血管病危險(xiǎn)因素及用藥情況見表1。兩組人群年齡[(60±8.9)歲比(59±9.1)歲，(P=0.321]及性別(男性:58.1%比59.5%，P=0.57)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間踝臂指數(shù)均值無顯著性差異[(0.84±0.09)比(0.86±0.09)，P=0.120]，治療組糖尿病患病率顯著高于對照組(23%比20.9%，P=0.038)。

隨訪18個(gè)月后，治療組39例(7.9%)、對照組31例(5.2%)失訪或中途退出研究。治療組與對照組主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的比較見表2。治療組首發(fā)急性腦梗死(2.6%比2.8%，P=0.834)和急性心肌梗死(1.0%比1.5%，P=0.553)發(fā)病率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)病率顯著低于對照組(1.3%比3.2%，P=0.048)，兩組患者短暫性腦缺血發(fā)作發(fā)病率及全因病死率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，阿司匹林治療并未增加治療組癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)。主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件中缺血性血管事件的總體發(fā)病率在治療組和對照組中分別為5.7%(26/457例)和9.0%(51/563例)，兩組間缺血性血管事件的發(fā)病率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.044)。

表1 入選人群基線情況比較

表2 治療組與對照組主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件的比較(例，%)

3 討論

本研究前瞻性觀察阿司匹林對1090例低踝臂指數(shù)健康體檢人群一級預(yù)防的有效性，研究結(jié)果表明阿司匹林雖然降低了低踝臂指數(shù)人群缺血性血管事件的發(fā)病率，但對首發(fā)腦梗死和急性心肌梗死無預(yù)防作用。

阿司匹林對首發(fā)腦梗死一級預(yù)防無顯著作用的原因可能與本研究治療組人群中糖尿病患病率較高有關(guān)，有研究表明阿司匹林對糖尿病患者的卒中一級預(yù)防作用較差[4]，并且糖尿病患者血糖代謝異常能夠降低阿司匹林的抗血小板作用[5]，本研究治療組中23.4%的患者有糖尿病病史，所占比例較大，對本研究結(jié)果產(chǎn)生影響。此外，本研究樣本量不大，隨訪時(shí)間短，可能也是導(dǎo)致阿司匹林卒中一級預(yù)防無顯著作用的原因。本研究未能證實(shí)阿司匹林對低踝臂指數(shù)人群具有顯著的預(yù)防作用，也提示阿司匹林對于延緩動脈粥樣硬化的進(jìn)程作用有限，相比之下，阿司匹林對于阻斷血小板聚集，預(yù)防血栓形成的作用更為顯著，因此，適用于卒中二級預(yù)防。低踝臂指數(shù)作為動脈粥樣硬化程度的指標(biāo)，是系統(tǒng)性動脈粥樣硬化的證據(jù)，有研究表明降脂治療能夠顯著降低動脈粥樣硬化性血管事件的發(fā)病率[6]，因此阿司匹林聯(lián)合降脂藥物對低踝臂指數(shù)人群卒中一級預(yù)防作用可能更為有效。

本研究結(jié)果雖未能證實(shí)阿司匹林顯著降低主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，但卻顯著降低主要終點(diǎn)事件和次要終點(diǎn)事件中缺血性血管事件的總體發(fā)病率(P=0.044)，特別是顯著降低了短暫性腦缺血發(fā)作的發(fā)病率(P=0.048)，可能與阿司匹林對動脈-動脈栓塞事件具有預(yù)防作用有關(guān)，本研究表明阿司匹林用于卒中一級預(yù)防并未增加癥狀性顱內(nèi)出血的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究不足之處:首先，本研究為單中心研究，研究人群主來自滄州地區(qū)，樣本量不大，研究結(jié)果不具有普遍性;其次，本研究采用非盲法研究，隨訪時(shí)間較短，研究結(jié)果存在偏倚。

小結(jié)，阿司匹林對低踝臂指數(shù)人群的首發(fā)急性腦梗死無顯著一級預(yù)防作用，低踝臂指數(shù)與缺血性血管事件相關(guān)，對低踝臂指數(shù)人群更為合理的一級預(yù)防策略有待研究。

[1]Baigent C，Blackwell L，Collins R，et al.Antithrombotic Trialists'(ATT)Collaboration.Aspirin in the primary and secondary prevention of vascular disease:collaborative meta-analysis of individual participant datafromrandomisedtrials.Lancet，2009，373(9678):1849-1860.

[2]Fowkes FG，Murray GD，Butcher I，et al.Ankle Brachial Index Collaboration.Ankle brachial index combined with Framingham Risk Score to predict cardiovascular events and mortality:a meta-analysis.JAMA，2008，300(2):197-208.

[3]F.Gerald R.Fowkes，Jacqueline F.Price，Marlene C.W.Stewart，et al.Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index a randomized controlled trial.JAMA，2010，303(9):841-848.

[4]Ogawa H，Nakayama M，Morimoto T，et al;Japanese primary prevention of atherosclerosis with Aspirin for diabetes(JPAD)Trial Investigators.Low-dose aspirin for primary prevention of atherosclerotic events in patients with type 2 diabetes:a randomized controlled trial.JAMA，2008，300(18):2134-2141.

[5]Ajjan R，Storey RF，Grant PJ.Aspirin resistance and diabetes mellitus.Diabetologia，2008，51(3):385-390.

[6]Cholesterol Treatment Trialists'(CTT)Collaboration.Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol:a meta-analysis of data from 170 000 participants in 26 randomised trials.Lancet，2010，13，376(9753):1670-1681.