陳蓮

目前，冠心病已成為世界范圍內(nèi)的常見(jiàn)病、多發(fā)病，其中急性冠脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)是主要致死原因。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究病例選自2008年9月至2010年8月在余姚人民醫(yī)院心內(nèi)科住院并經(jīng)冠脈造影證實(shí)為冠心病的患者82例，平均年齡(64.59±10.47)歲。并簽訂知情同意書(shū)。

1.2 主要診斷標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 入選病例診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2002年ACC/AHA慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南［1］，所有患者均經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)資料證實(shí)，即左冠狀動(dòng)脈主干、左冠狀動(dòng)脈前降支(含主要對(duì)角支)、左冠狀動(dòng)脈回旋支(含主要邊緣支)或右冠狀動(dòng)脈(含后降支)中至少有1支血管狹窄程度≥50%。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①嚴(yán)重肝腎功能不全、嚴(yán)重心功能不全者。②有冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)史或準(zhǔn)備行冠脈搭橋手術(shù)者。③其他心臟疾病如擴(kuò)張型心肌病、風(fēng)濕性心臟病以及周圍血管疾病。④合并急慢性感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病及應(yīng)用免疫抑制劑。⑤合并腦血管意外或其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病。⑥女性妊娠者。⑦發(fā)病前1個(gè)月內(nèi)有重大手術(shù)史或創(chuàng)傷史。

1.3 標(biāo)本采集和保存 所有研究對(duì)象均于入院次日清晨空腹采血，一次性抽取肘靜脈血3 ml于清潔試管中，置于4℃冰箱中靜置片刻，血液凝固后30 min內(nèi)離心。以3000 r/min離心10 min后，抽取上層血清液分裝為2份，分別用于PAPP-A和hs-CRP的測(cè)定。獲取血清標(biāo)本后迅速置于-70℃低溫冰箱冰凍保存。

1.4 試劑與儀器設(shè)備

1.4.1 主要試劑 ①PAPP-A ELISA試劑盒(購(gòu)自美國(guó)DSL公司)。②hs-CRP測(cè)定試劑盒(由上海捷門生物技術(shù)合作公司提供)。

1.4.2 主要儀器 ①M(fèi)DF-382F型超低溫冰箱(日本三洋電器貿(mào)易公司)。②LDZ4-0.8型低溫離心機(jī)(北京醫(yī)用離心機(jī)廠)。③ULTRA-MARK型全自動(dòng)酶標(biāo)儀(奧地利BIORAD公司)。④全自動(dòng)生化分析儀(日本產(chǎn)OLYMPUS AU600)。

1.5 檢測(cè)方法

1.5.1 PAPP-A的測(cè)定 操作步驟:采用PAPP-A ELISA試劑盒，在酶標(biāo)儀450 nm處測(cè)吸光度值。

1.5.2 hs-CRP的測(cè)定 采用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定并進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，測(cè)得樣品中hs-CRP含量。

1.6 臨床隨訪及觀察終點(diǎn) 入選的82例患者臨床資料齊全，均隨訪至12個(gè)月，隨訪率為100%。

觀察終點(diǎn)為發(fā)生終點(diǎn)事件。主要終點(diǎn)包括:心因性死亡、非致死性心肌梗死和血管重建。次級(jí)終點(diǎn)包括:非心因性死亡、不穩(wěn)定型心絞痛加重住院、心力衰竭加重或中風(fēng)。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 15.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料均以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，應(yīng)用ROC曲線進(jìn)行評(píng)價(jià)PAPP-A、hs-CRP水平對(duì)ACS診斷和預(yù)后價(jià)值。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 所有研究對(duì)象在年齡、性別、高血壓病史、吸煙史、糖尿病史、體重指數(shù)、血脂、血糖等基本臨床資料方面無(wú)明顯差異(P＞0.05)。

2.2 比較血清PAPP-A、hs-CRP水平對(duì)ACS早期診斷的價(jià)值以縱坐標(biāo)代表敏感性、橫坐標(biāo)代表1-特異度，描繪PAPP-A、hs-CRP診斷ACS的受試者特征曲線(ROC)，曲線下面積越大表示診斷的準(zhǔn)確性越高。在ROC曲線上，每一個(gè)點(diǎn)代表特定臨界值下敏感性和特異性的組合。

2.2.1 分別按CAD患者的血清PAPP-A、hs-CRP水平對(duì)ACS進(jìn)行診斷的ROC曲線見(jiàn)圖1，ROC曲線特征見(jiàn)表1，可見(jiàn)用ROC曲線下面積進(jìn)行評(píng)價(jià)，PAPP-A曲線下面積顯著大于hs-CRP(P＜0.05)，提示PAPP-A的綜合診斷效率優(yōu)于hs-CRP。

圖1 血清PAPP-A和hs-CRP水平診斷ACS的ROC曲線

2.2.2 按血清PAPP-A和hs-CRP水平從CAD患者中識(shí)別出UAP和AMI的ROC曲線見(jiàn)圖2、圖3，ROC曲線特征見(jiàn)表1。

圖2 血清PAPP-A、hs-CRP水平診斷UAP的ROC曲線

圖3 血清PAPP-A、hs-CRP水平診斷AMI的ROC曲線

表1 各組PAPP-A與hs-CRP水平ROC曲線特征

由表1可知，從 CAD患者中診斷 UAP時(shí)，PAPP-A的ROC曲線下面積為0.630±0.068，P=0.078;hs-CRP的ROC曲線下面積為0.590±0.070，P=0.218。從CAD患者中診斷AMI時(shí)，PAPP-A的ROC曲線下面積為0.704±0.068，P=0.007;hs-CRP的 ROC曲線下面積為 0.628±0.072，P=0.090。

由上述結(jié)果可以看出，PAPP-A、hs-CRP在診斷ACS時(shí)均具有較高的靈敏度和特異性，且PAPP-A的診斷效率明顯優(yōu)于hs-CRP。

2.2.3 應(yīng)用血清PAPP-A和hs-CRP水平診斷ACS時(shí)截?cái)嘀档拇_定 按照ROC截?cái)嘀档拇_定原則，以綜合效率最大的點(diǎn)定為診斷ACS的截?cái)嘀怠Ｓ蒖OC曲線分析結(jié)果可知，將PAPP-A濃度截?cái)嘀刀?0.23 mIU/L時(shí)在CAD人群中診斷ACS的綜合效率最大，靈敏度為80.9%，特異度為80.0%;將hs-CRP濃度截?cái)嘀刀?.6 mg/L時(shí)在CAD人群中診斷ACS的綜合效率最大，靈敏度為74.5%，特異度為65.0%。因此本實(shí)驗(yàn)選取PAPP-A濃度10.23 mIU/L、hs-CRP濃度2.6 mg/L選為診斷ACS的最佳工作點(diǎn)。

以PAPP-A濃度10.23 mIU/L、hs-CRP濃度2.6 mg/L作為截?cái)嘀档贸鯝CS診斷的情況見(jiàn)表2、表3?？梢?jiàn)，以PAPP-A濃度10.23 mIU/L作為診斷截?cái)嘀禃r(shí)所得出的靈敏度、特異度和Youden指數(shù)均最高，因而被選為最佳工作點(diǎn)是合適的，同時(shí)發(fā)現(xiàn)其診斷ACS的效率明顯高于hs-CRP。

表2 以PAPP-A、hs-CRP截?cái)嘀禐榻绲贸鯝CS診斷的情況

表3 以PAPP-A、hs-CRP截?cái)嘀禐榻缭\斷ACS的有關(guān)參數(shù)

2.2.4 以PAPP-A濃度10.23 mIU/L為界，將冠心病患者分為高PAPP-A組和低PAPP-A組，除高脂血癥、hs-CRP水平兩指標(biāo)在組間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異外，其余指標(biāo)均無(wú)差異。

3 討論

有研究認(rèn)為［2］PAPP-A與動(dòng)脈粥樣斑塊的破裂密切相關(guān)，可能對(duì)ACS的診斷、危險(xiǎn)分層及病情監(jiān)測(cè)具有重要價(jià)值。眾多臨床試驗(yàn)證明［3］，血清中PAPP-A含量明顯升高與心臟事件危險(xiǎn)性的發(fā)生有關(guān)，PAPP-A可作為斑塊不穩(wěn)定性的評(píng)價(jià)指標(biāo)，PAPP-A濃度升高提示近期及中期不良結(jié)果，PAPP-A可以作為評(píng)價(jià)ACS患者預(yù)后不良的炎性標(biāo)志物。

Heeschen等［4］研究了547名急性胸痛患者，結(jié)果PAPP-A＞12.6 mIU/L提示心血管高風(fēng)險(xiǎn)(OR=2.44，95%CI 1.43-4.15，P=0.001)，其中TnT陰性患者PAPP-A升高仍可確定為高危亞組(OR=2.72，95%CI 1.25-5.89，P=0.008)，多變量模型統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示PAPP-A是獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，可預(yù)測(cè)ACS患者危險(xiǎn)分層。Lund J等［5］發(fā)現(xiàn)，入院即刻PAPP-A檢測(cè)結(jié)果具有預(yù)測(cè)預(yù)后的價(jià)值，在校正各種混淆因素后，多因素分析表明PAPP-A水平仍是預(yù)測(cè)6個(gè)月時(shí)不良事件發(fā)生的獨(dú)立因子。

上述研究提示，PAPP-A與ACS發(fā)病、近期和遠(yuǎn)期預(yù)后均存在密切關(guān)系。本研究對(duì)ACS患者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月的隨訪，考慮到病例較少，在1個(gè)月和6個(gè)月時(shí)累計(jì)心血管事件發(fā)生病例較少，所以本研究?jī)H對(duì)12個(gè)月時(shí)累計(jì)心血管事件進(jìn)行了分析。應(yīng)用ROC曲線分析入院PAPP-A濃度對(duì)未來(lái)心血管事件的預(yù)測(cè)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PAPP-A對(duì)未來(lái)不良心血管事件具有預(yù)測(cè)價(jià)值。按綜合效率最大的原則，取10.23 mIU/L作為截?cái)嘀禃r(shí)，預(yù)測(cè)不良心血管事件的靈敏達(dá)81.32，特異度達(dá)82.14%。隨訪12個(gè)月時(shí)，與≤10.23 mIU/L的患者相比，PAPP-A＞10.23 mIU/L的ACS患者發(fā)生不良心血管事件的危險(xiǎn)性明顯增高，OR值為6.12(P＜0.001)。

本研究結(jié)果提示，PAPP-A水平升高不僅是ACS患者近期預(yù)后不良的重要標(biāo)志物，而且是ACS中期心血管不良事件發(fā)生的重要預(yù)測(cè)因子。PAPP-A不僅可以作為預(yù)測(cè)斑塊不穩(wěn)定導(dǎo)致ACS發(fā)生的重要標(biāo)志物，而且，它更可以預(yù)測(cè)因斑塊不穩(wěn)定而再發(fā)的急性心血管不良事件。同時(shí)本研究還發(fā)現(xiàn)，hs-CRP的在預(yù)測(cè)患者12個(gè)月不良心血管事件方面的價(jià)值低于PAPP-A。

PAPP-A具有預(yù)測(cè)作用的機(jī)制，考慮與其作為炎癥因子的性質(zhì)有關(guān)。在局部存在炎癥反應(yīng)的狀態(tài)下，AS斑塊會(huì)進(jìn)一步發(fā)展并逐漸變得不穩(wěn)定，最終導(dǎo)致動(dòng)脈血管壁形態(tài)結(jié)構(gòu)均發(fā)生顯著變化，hs-CRP水平在ACS患者升高即是這種局部炎癥的反映［6］。

綜上所述，PAPP-A水平升高不僅是動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定的標(biāo)志，表明有進(jìn)展為心肌梗死的危險(xiǎn)，也表示不穩(wěn)定斑塊引起急性缺血事件時(shí)其預(yù)后不良。PAPP-A是一種非侵入性的檢測(cè)斑塊穩(wěn)定性的標(biāo)記物，可明確CAD患者危險(xiǎn)分層，具有較高的準(zhǔn)確性和敏感性，不但能夠早期診斷還可以預(yù)測(cè)預(yù)后、指導(dǎo)治療，PAPP-A有望成為臨床實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查項(xiàng)目。將PAPP-A與hs-CRP等其他血清學(xué)標(biāo)志物以及其他檢查手段聯(lián)合應(yīng)用，將為早期發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊并及時(shí)治療帶來(lái)希望。

［1］Gibbons RJ，Abrams J，Chatterjee K，et al.ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina-summary article:a report of the Ameriean College of Cardiology/American Heart Association task force on practice guidelines.Circulation，2003，107(1):149-158.

［2］孫玉發(fā)，范利，韋立新，等.妊娠相關(guān)血漿蛋白A在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的表達(dá).中華老年心腦血管病雜志，2006，8(4):234-236.

［3］Heeschen C，Dimmeler S，Hamm CW，et al.Pregnancy-associated plasma protein-A levels in patients with acute coronary syndromes:comparison with markers of systemic inflammation，platelet activation，and myocardial necrosis.J Am Coll Cardiol，2005，45:229-237.

［4］李旭平，張志輝，周勝華，等.冠狀動(dòng)脈斑塊形態(tài)與CD40配體及妊娠相關(guān)蛋白A的關(guān)系.中國(guó)介入心臟病學(xué)雜志，2005，13(1):28-30.

［5］Lund J，Qin QP，Ilva T，et al.Circulating pregnancy-associated plasma protein A predicts outcome in patients with acute coronary syndrome but no troponin I elevation. Circulation，2003，21(108):1924-1926.

［6］Libby P.Molecular bases of the acute coronary syndromes.Circulation，1995.