【作者】帥萬(wàn)鈞，晁勇，王寧，徐世寧

1 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程科，北京市，100048

2 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部科訓(xùn)科，北京市，100048

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)[1]是指：獲得醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)申請(qǐng)注冊(cè)的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性，按照規(guī)定進(jìn)行試用或驗(yàn)證的過(guò)程。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的目的，是評(píng)價(jià)受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)，必須由具有療器械臨床試驗(yàn)資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核，經(jīng)其醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)評(píng)審?fù)ㄟ^(guò)后，方可開(kāi)展。目前，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)未有統(tǒng)一規(guī)范的醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查操作標(biāo)準(zhǔn)。為保證醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的科學(xué)、規(guī)范和安全，本文就醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查工作的要點(diǎn)進(jìn)行分析和評(píng)述。

1 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的分類及其適用范圍

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)分醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證。

醫(yī)療器械臨床試用是指通過(guò)臨床使用來(lái)驗(yàn)證該醫(yī)療器械理論原理、基本結(jié)構(gòu)、性能等要素能否保證安全性有效性。臨床試用的范圍是：市場(chǎng)上尚未出現(xiàn)過(guò)，安全性、有效性有待確認(rèn)的醫(yī)療器械。

醫(yī)療器械臨床驗(yàn)證是指通過(guò)臨床使用來(lái)驗(yàn)證該醫(yī)療器械與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實(shí)質(zhì)性等同，是否具有同樣的安全性、有效性。臨床驗(yàn)證的范圍是：同類產(chǎn)品已上市，但對(duì)它的安全性、有效性需要進(jìn)一步確認(rèn)的醫(yī)療器械。

2 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的前提條件

1) 該產(chǎn)品具有復(fù)核通過(guò)的注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)的國(guó)家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；

2) 該產(chǎn)品具有自測(cè)報(bào)告；

3) 該產(chǎn)品具有國(guó)務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會(huì)同國(guó)務(wù)院質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督部門認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品型式試驗(yàn)報(bào)告，且結(jié)論為合格；

4) 受試產(chǎn)品為首次用于植入人體的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)具有該產(chǎn)品的動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告；其它需要由動(dòng)物試驗(yàn)確認(rèn)產(chǎn)品對(duì)人體臨床試驗(yàn)安全性的產(chǎn)品，也應(yīng)當(dāng)提交動(dòng)物試驗(yàn)報(bào)告。

3 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查內(nèi)容

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開(kāi)展之前，須向醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)提交臨床試驗(yàn)的審查申請(qǐng)，提供開(kāi)展臨床試驗(yàn)的資質(zhì)證明和試驗(yàn)方案等，經(jīng)倫理委員會(huì)專家評(píng)審并批準(zhǔn)后方可進(jìn)行試驗(yàn)研究。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理審查內(nèi)容主要包括以下幾點(diǎn)。

1) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)該科學(xué)、規(guī)范和細(xì)致。試驗(yàn)設(shè)計(jì)是科學(xué)研究的整體規(guī)劃和布局，設(shè)計(jì)的錯(cuò)誤所導(dǎo)致的后果是很嚴(yán)重的，甚至可能導(dǎo)致整個(gè)研究的全盤否定。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)審查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，主要針對(duì)以下幾個(gè)方面：臨床試驗(yàn)的研究問(wèn)題是否具有科學(xué)意義，是否具備開(kāi)展臨床試驗(yàn)的條件；臨床試驗(yàn)的研究方法是否合理，工作流程是否規(guī)范；臨床試驗(yàn)的受試人群選擇是否合理，樣本量是否合適；試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法是否合理；試驗(yàn)設(shè)計(jì)能否支持試驗(yàn)假說(shuō)等。

2) 臨床試驗(yàn)的安全性

安全性審查是醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查的一項(xiàng)重大內(nèi)容。試驗(yàn)中安全風(fēng)險(xiǎn)一般來(lái)源于以下幾個(gè)方面：醫(yī)療器械使用存在的潛在安全隱患；試驗(yàn)用醫(yī)療器械干預(yù)臨床正常醫(yī)療帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)；受試人群自身?xiàng)l件帶來(lái)的安全風(fēng)險(xiǎn)(如過(guò)敏體質(zhì))。倫理審查首先需要評(píng)估醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，對(duì)于重大風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注。一般而言，國(guó)家《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》中第三類醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)即為重大風(fēng)險(xiǎn)。

倫理委員會(huì)審查醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)把握受試者風(fēng)險(xiǎn)最小化原則[2]。風(fēng)險(xiǎn)最小化的措施包括：研究機(jī)構(gòu)或研究者具備開(kāi)展該項(xiàng)試驗(yàn)的條件和資質(zhì)，能夠勝任該項(xiàng)研究，并與該項(xiàng)試驗(yàn)不存在利益沖突；試驗(yàn)過(guò)程有充分的措施發(fā)現(xiàn)和預(yù)防潛在風(fēng)險(xiǎn)的發(fā)生；試驗(yàn)中有充分的安全監(jiān)察體系和措施；等。

3) 知情同意

知情同意是指受試者對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有充分的知情權(quán)，其參加試驗(yàn)研究是在充分理解、自主選擇情形下進(jìn)行的，不應(yīng)受到任何欺騙、強(qiáng)迫或勸誘。倫理審查知情同意的主要內(nèi)容包括：醫(yī)療器械的工作原理，臨床試驗(yàn)研究的目的、方法和流程是否充分告知；試驗(yàn)過(guò)程可能出現(xiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn)和隱患是否充分告知；對(duì)試驗(yàn)中出現(xiàn)不良反應(yīng)的處理措施或備選治療方案是否充分告知；試驗(yàn)過(guò)程中若發(fā)生傷害，是否提供賠償、如何賠償?shù)仁欠癯浞指嬷灰f(shuō)明參加試驗(yàn)是自愿的，拒絕參加或試驗(yàn)過(guò)程中隨時(shí)退出試驗(yàn)是不會(huì)有任何處罰的；要說(shuō)明試驗(yàn)資料的保密措施；等。

4）臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)學(xué)問(wèn)題

醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中統(tǒng)計(jì)學(xué)設(shè)計(jì)一般要遵循“分組隨機(jī)化、可比性對(duì)照、雙盲法、可重復(fù)性測(cè)量”的原則[3]。隨機(jī)化分組，組間均衡性好，可比性強(qiáng)，可排除混雜偏倚；采用雙盲法可減少測(cè)量偏倚，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性，增加研究結(jié)果的可靠性；要設(shè)計(jì)足夠樣本量以保證臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，樣本量大小應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)康倪\(yùn)用相應(yīng)樣本量公式進(jìn)行計(jì)算。另外，試驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)制定詳細(xì)收集、記錄和管理數(shù)據(jù)的方法。

倫理委員會(huì)還應(yīng)對(duì)受試人群的選擇進(jìn)行審查，審查內(nèi)容主要包括：受試人群入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是否合理；受試者的招募方式是否合適；目標(biāo)人群的選擇方式是否正當(dāng)；試驗(yàn)收益和負(fù)擔(dān)是否在目標(biāo)疾病人群中公平分配；是否包含對(duì)弱勢(shì)群體的保護(hù)；等。

5) 不良事件的處理

倫理委員會(huì)要監(jiān)督研究機(jī)構(gòu)或研究者，對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的不良事件進(jìn)行搜集、整理和及時(shí)處理。試驗(yàn)過(guò)程中不良事件處理的方法和流程是倫理審查的一項(xiàng)重要內(nèi)容。不良事件的發(fā)生原因可能很多，如醫(yī)療器械自身缺陷，受試者的自身?xiàng)l件，研究方法存在的漏洞，研究人員的疏忽等。針對(duì)不同情況，研究機(jī)構(gòu)或研究者應(yīng)制定詳細(xì)處理不良事件的措施和實(shí)施辦法。而且，要及時(shí)對(duì)嚴(yán)重不良事件進(jìn)行分析和總結(jié)，必要時(shí)召開(kāi)研討會(huì)，對(duì)不良事件的發(fā)生進(jìn)行科學(xué)分析和研究，提出充分有效地防范措施，否則不能繼續(xù)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

6) 質(zhì)量控制

良好質(zhì)量控制是保證醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)順利開(kāi)展的必要手段。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)中的質(zhì)量控制，主要包括三個(gè)方面：一是醫(yī)療器械自身的質(zhì)量控制，是醫(yī)療器械正常運(yùn)行的保證；二是試驗(yàn)操作的質(zhì)量控制，是臨床試驗(yàn)有效開(kāi)展的保證；三是試驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制，是試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠的保證。

倫理委員會(huì)應(yīng)對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制方法和監(jiān)察措施進(jìn)行仔細(xì)審查。應(yīng)明確：是否有完善的質(zhì)量監(jiān)察機(jī)制，試驗(yàn)儀器設(shè)備運(yùn)行是否有安全保證措施；試驗(yàn)流程和操作是否符合規(guī)范，是否有質(zhì)量監(jiān)管；試驗(yàn)數(shù)據(jù)的測(cè)量、記錄、簽名和存檔是否符合要求，是否有質(zhì)量保證；是否根據(jù)需要制定了質(zhì)量監(jiān)察或視察制度，以及是否設(shè)置相應(yīng)負(fù)責(zé)人。

4 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查流程

一般而言，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理審查主要分以下幾個(gè)步驟：形式審查；方案評(píng)審；質(zhì)量監(jiān)察；結(jié)果審核，詳細(xì)流程如圖1所示。

1) 形式審查

圖1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)倫理審查流程Fig.1 The flow of ethic review of clinical experiments for medical devices

主要審查的內(nèi)容包括：試驗(yàn)產(chǎn)品是否滿足國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局要求的開(kāi)展臨床試驗(yàn)的前提條件；廠家是否具有國(guó)家有關(guān)部門頒發(fā)的在有效期內(nèi)的注冊(cè)證、生產(chǎn)許可證或經(jīng)營(yíng)許可證；研究機(jī)構(gòu)和研究者是否具有承擔(dān)該項(xiàng)試驗(yàn)的資格和條件，是否具有合適的試驗(yàn)負(fù)責(zé)人和研究團(tuán)隊(duì)。形式審查是對(duì)開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究的各方資質(zhì)進(jìn)行審查，不合要求的不允許開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

2) 方案評(píng)審

方案評(píng)審是倫理委員會(huì)成員，特別是技術(shù)專家對(duì)醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行評(píng)審。醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)方案應(yīng)當(dāng)以最大限度地保障受試者權(quán)益、安全和健康為首要原則，醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)開(kāi)展前必須制定臨床試驗(yàn)方案，并一旦通過(guò)倫理委員會(huì)審查必須按照該試驗(yàn)方案進(jìn)行。若試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題需要修改，必須經(jīng)倫理委員會(huì)再次審查并批準(zhǔn)。未通過(guò)倫理審查的試驗(yàn)方案不能在臨床開(kāi)展。

3) 質(zhì)量監(jiān)察

質(zhì)量監(jiān)察是對(duì)臨床試驗(yàn)開(kāi)展過(guò)程中試驗(yàn)質(zhì)量的監(jiān)督和管理。通過(guò)對(duì)試驗(yàn)操作、數(shù)據(jù)測(cè)量和記錄等進(jìn)行定期巡查和不定期抽查，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正臨床試驗(yàn)中的問(wèn)題，以確保臨床試驗(yàn)質(zhì)量。對(duì)于存在重大違規(guī)和嚴(yán)重隱患的臨床試驗(yàn)，倫理委員會(huì)有權(quán)利責(zé)令研究者停止或終止臨床試驗(yàn)。

4) 結(jié)果審核

臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)在醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)完成后按試驗(yàn)方案的要求和規(guī)定的格式撰寫。倫理委員會(huì)需要對(duì)試驗(yàn)結(jié)果和試驗(yàn)報(bào)告進(jìn)行認(rèn)真審核，主要包括：試驗(yàn)數(shù)據(jù)是否真實(shí)、可信；試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析是否合理、詳實(shí)；結(jié)論推斷是否合適、恰當(dāng)；試驗(yàn)過(guò)程中是否發(fā)生不良事件，如何解釋；利益分配是否符合規(guī)定，特別是受試者利益。若結(jié)果審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)報(bào)告需要修改，修改后的試驗(yàn)報(bào)告必須經(jīng)倫理委員會(huì)再次審核。

5 醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)的倫理批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

1）試驗(yàn)產(chǎn)品滿足開(kāi)展臨床試驗(yàn)的前提條件；

2）試驗(yàn)實(shí)施者或研究者具備開(kāi)展該研究的資質(zhì)；

3）臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)科學(xué)、合理，試驗(yàn)方案規(guī)范、細(xì)致，試驗(yàn)具有可行性；

4）受試者在試驗(yàn)過(guò)程中的安全風(fēng)險(xiǎn)最小化；

5）受試者的安全風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)于對(duì)受試者的預(yù)期受益或預(yù)期知識(shí)發(fā)現(xiàn)的重要性來(lái)說(shuō)是合理的；

6）受試者的選擇是在公平、自愿、充分知情條件下進(jìn)行的；

7）每位受試者或其法定代理人對(duì)參加的臨床試驗(yàn)知情同意，且知情同意具有相應(yīng)的文件證明；

8）有充分的安全監(jiān)察計(jì)劃保證受試者的安全；

9）有充分的規(guī)定保護(hù)受試者的隱私；

10）必要時(shí)，有保護(hù)弱勢(shì)群體受試者的措施。

[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào), 《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》.2004年

[2]Ross S, Weijer C, Gafni A, Ducey A, Thompson C and Lafreniere R.Ethics, economics and the regulation and adoption of new medical devices: case studies in pelvic floor surgery.BMC Med Ethics,2010, 11:14.

[3]Totaro A, Volpe A, Sacco EP, et al, Continuing evolution of statistical tests in medical research [J].Urologia, 2010, 77(4): 232-239.