【作者】帥萬鈞，晁勇，王寧，徐世寧

1 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)工程科，北京市，100048

2 解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院醫(yī)務(wù)部科訓(xùn)科，北京市，100048

醫(yī)療器械臨床試驗[1]是指：獲得醫(yī)療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性，按照規(guī)定進(jìn)行試用或驗證的過程。醫(yī)療器械臨床試驗的目的，是評價受試產(chǎn)品是否具有預(yù)期的安全性和有效性。醫(yī)療器械臨床試驗，必須由具有療器械臨床試驗資格的醫(yī)療機(jī)構(gòu)審核，經(jīng)其醫(yī)學(xué)倫理委員會評審?fù)ㄟ^后，方可開展。目前，各醫(yī)療機(jī)構(gòu)未有統(tǒng)一規(guī)范的醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查操作標(biāo)準(zhǔn)。為保證醫(yī)療器械臨床試驗的科學(xué)、規(guī)范和安全，本文就醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查工作的要點進(jìn)行分析和評述。

1 醫(yī)療器械臨床試驗的分類及其適用范圍

醫(yī)療器械臨床試驗分醫(yī)療器械臨床試用和醫(yī)療器械臨床驗證。

醫(yī)療器械臨床試用是指通過臨床使用來驗證該醫(yī)療器械理論原理、基本結(jié)構(gòu)、性能等要素能否保證安全性有效性。臨床試用的范圍是：市場上尚未出現(xiàn)過，安全性、有效性有待確認(rèn)的醫(yī)療器械。

醫(yī)療器械臨床驗證是指通過臨床使用來驗證該醫(yī)療器械與已上市產(chǎn)品的主要結(jié)構(gòu)、性能等要素是否實質(zhì)性等同，是否具有同樣的安全性、有效性。臨床驗證的范圍是：同類產(chǎn)品已上市，但對它的安全性、有效性需要進(jìn)一步確認(rèn)的醫(yī)療器械。

2 醫(yī)療器械臨床試驗的前提條件

1) 該產(chǎn)品具有復(fù)核通過的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)或相應(yīng)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)；

2) 該產(chǎn)品具有自測報告；

3) 該產(chǎn)品具有國務(wù)院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務(wù)院質(zhì)量技術(shù)監(jiān)督部門認(rèn)可的檢測機(jī)構(gòu)出具的產(chǎn)品型式試驗報告，且結(jié)論為合格；

4) 受試產(chǎn)品為首次用于植入人體的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)具有該產(chǎn)品的動物試驗報告；其它需要由動物試驗確認(rèn)產(chǎn)品對人體臨床試驗安全性的產(chǎn)品，也應(yīng)當(dāng)提交動物試驗報告。

3 醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查內(nèi)容

醫(yī)療器械臨床試驗開展之前，須向醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會提交臨床試驗的審查申請，提供開展臨床試驗的資質(zhì)證明和試驗方案等，經(jīng)倫理委員會專家評審并批準(zhǔn)后方可進(jìn)行試驗研究。醫(yī)療機(jī)構(gòu)的倫理審查內(nèi)容主要包括以下幾點。

1) 試驗設(shè)計的科學(xué)性

醫(yī)療器械臨床試驗的設(shè)計應(yīng)該科學(xué)、規(guī)范和細(xì)致。試驗設(shè)計是科學(xué)研究的整體規(guī)劃和布局，設(shè)計的錯誤所導(dǎo)致的后果是很嚴(yán)重的，甚至可能導(dǎo)致整個研究的全盤否定。

醫(yī)療機(jī)構(gòu)倫理委員會審查醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計時，主要針對以下幾個方面：臨床試驗的研究問題是否具有科學(xué)意義，是否具備開展臨床試驗的條件；臨床試驗的研究方法是否合理，工作流程是否規(guī)范；臨床試驗的受試人群選擇是否合理，樣本量是否合適；試驗的統(tǒng)計學(xué)方法是否合理；試驗設(shè)計能否支持試驗假說等。

2) 臨床試驗的安全性

安全性審查是醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查的一項重大內(nèi)容。試驗中安全風(fēng)險一般來源于以下幾個方面：醫(yī)療器械使用存在的潛在安全隱患；試驗用醫(yī)療器械干預(yù)臨床正常醫(yī)療帶來的安全風(fēng)險；受試人群自身條件帶來的安全風(fēng)險(如過敏體質(zhì))。倫理審查首先需要評估醫(yī)療器械臨床試驗的風(fēng)險等級，對于重大風(fēng)險的應(yīng)重點關(guān)注。一般而言，國家《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》中第三類醫(yī)療器械臨床試驗即為重大風(fēng)險。

倫理委員會審查醫(yī)療器械臨床試驗的安全風(fēng)險應(yīng)把握受試者風(fēng)險最小化原則[2]。風(fēng)險最小化的措施包括：研究機(jī)構(gòu)或研究者具備開展該項試驗的條件和資質(zhì)，能夠勝任該項研究，并與該項試驗不存在利益沖突；試驗過程有充分的措施發(fā)現(xiàn)和預(yù)防潛在風(fēng)險的發(fā)生；試驗中有充分的安全監(jiān)察體系和措施；等。

3) 知情同意

知情同意是指受試者對醫(yī)療器械臨床試驗有充分的知情權(quán)，其參加試驗研究是在充分理解、自主選擇情形下進(jìn)行的，不應(yīng)受到任何欺騙、強(qiáng)迫或勸誘。倫理審查知情同意的主要內(nèi)容包括：醫(yī)療器械的工作原理，臨床試驗研究的目的、方法和流程是否充分告知；試驗過程可能出現(xiàn)的安全風(fēng)險和隱患是否充分告知；對試驗中出現(xiàn)不良反應(yīng)的處理措施或備選治療方案是否充分告知；試驗過程中若發(fā)生傷害，是否提供賠償、如何賠償?shù)仁欠癯浞指嬷?；要說明參加試驗是自愿的，拒絕參加或試驗過程中隨時退出試驗是不會有任何處罰的；要說明試驗資料的保密措施；等。

4）臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)問題

醫(yī)療器械臨床試驗中統(tǒng)計學(xué)設(shè)計一般要遵循“分組隨機(jī)化、可比性對照、雙盲法、可重復(fù)性測量”的原則[3]。隨機(jī)化分組，組間均衡性好，可比性強(qiáng)，可排除混雜偏倚；采用雙盲法可減少測量偏倚，保證數(shù)據(jù)的真實性，增加研究結(jié)果的可靠性；要設(shè)計足夠樣本量以保證臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)意義，樣本量大小應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康倪\用相應(yīng)樣本量公式進(jìn)行計算。另外，試驗設(shè)計應(yīng)制定詳細(xì)收集、記錄和管理數(shù)據(jù)的方法。

倫理委員會還應(yīng)對受試人群的選擇進(jìn)行審查，審查內(nèi)容主要包括：受試人群入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)是否合理；受試者的招募方式是否合適；目標(biāo)人群的選擇方式是否正當(dāng)；試驗收益和負(fù)擔(dān)是否在目標(biāo)疾病人群中公平分配；是否包含對弱勢群體的保護(hù)；等。

5) 不良事件的處理

倫理委員會要監(jiān)督研究機(jī)構(gòu)或研究者，對醫(yī)療器械臨床試驗中的不良事件進(jìn)行搜集、整理和及時處理。試驗過程中不良事件處理的方法和流程是倫理審查的一項重要內(nèi)容。不良事件的發(fā)生原因可能很多，如醫(yī)療器械自身缺陷，受試者的自身條件，研究方法存在的漏洞，研究人員的疏忽等。針對不同情況，研究機(jī)構(gòu)或研究者應(yīng)制定詳細(xì)處理不良事件的措施和實施辦法。而且，要及時對嚴(yán)重不良事件進(jìn)行分析和總結(jié)，必要時召開研討會，對不良事件的發(fā)生進(jìn)行科學(xué)分析和研究，提出充分有效地防范措施，否則不能繼續(xù)開展臨床試驗。

6) 質(zhì)量控制

良好質(zhì)量控制是保證醫(yī)療器械臨床試驗順利開展的必要手段。醫(yī)療器械臨床試驗中的質(zhì)量控制，主要包括三個方面：一是醫(yī)療器械自身的質(zhì)量控制，是醫(yī)療器械正常運行的保證；二是試驗操作的質(zhì)量控制，是臨床試驗有效開展的保證；三是試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制，是試驗結(jié)果準(zhǔn)確可靠的保證。

倫理委員會應(yīng)對醫(yī)療器械臨床試驗各環(huán)節(jié)的質(zhì)量控制方法和監(jiān)察措施進(jìn)行仔細(xì)審查。應(yīng)明確：是否有完善的質(zhì)量監(jiān)察機(jī)制，試驗儀器設(shè)備運行是否有安全保證措施；試驗流程和操作是否符合規(guī)范，是否有質(zhì)量監(jiān)管；試驗數(shù)據(jù)的測量、記錄、簽名和存檔是否符合要求，是否有質(zhì)量保證；是否根據(jù)需要制定了質(zhì)量監(jiān)察或視察制度，以及是否設(shè)置相應(yīng)負(fù)責(zé)人。

4 醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查流程

一般而言，醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)療器械臨床試驗的倫理審查主要分以下幾個步驟：形式審查；方案評審；質(zhì)量監(jiān)察；結(jié)果審核，詳細(xì)流程如圖1所示。

1) 形式審查

圖1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)中醫(yī)療器械臨床試驗倫理審查流程Fig.1 The flow of ethic review of clinical experiments for medical devices

主要審查的內(nèi)容包括：試驗產(chǎn)品是否滿足國家食品藥品監(jiān)督管理局要求的開展臨床試驗的前提條件；廠家是否具有國家有關(guān)部門頒發(fā)的在有效期內(nèi)的注冊證、生產(chǎn)許可證或經(jīng)營許可證；研究機(jī)構(gòu)和研究者是否具有承擔(dān)該項試驗的資格和條件，是否具有合適的試驗負(fù)責(zé)人和研究團(tuán)隊。形式審查是對開展臨床試驗研究的各方資質(zhì)進(jìn)行審查，不合要求的不允許開展臨床試驗。

2) 方案評審

方案評審是倫理委員會成員，特別是技術(shù)專家對醫(yī)療器械臨床試驗方案進(jìn)行評審。醫(yī)療器械臨床試驗方案應(yīng)當(dāng)以最大限度地保障受試者權(quán)益、安全和健康為首要原則，醫(yī)療器械臨床試驗開展前必須制定臨床試驗方案，并一旦通過倫理委員會審查必須按照該試驗方案進(jìn)行。若試驗進(jìn)行過程中發(fā)現(xiàn)問題需要修改，必須經(jīng)倫理委員會再次審查并批準(zhǔn)。未通過倫理審查的試驗方案不能在臨床開展。

3) 質(zhì)量監(jiān)察

質(zhì)量監(jiān)察是對臨床試驗開展過程中試驗質(zhì)量的監(jiān)督和管理。通過對試驗操作、數(shù)據(jù)測量和記錄等進(jìn)行定期巡查和不定期抽查，及時發(fā)現(xiàn)和糾正臨床試驗中的問題，以確保臨床試驗質(zhì)量。對于存在重大違規(guī)和嚴(yán)重隱患的臨床試驗，倫理委員會有權(quán)利責(zé)令研究者停止或終止臨床試驗。

4) 結(jié)果審核

臨床試驗報告應(yīng)在醫(yī)療器械臨床試驗完成后按試驗方案的要求和規(guī)定的格式撰寫。倫理委員會需要對試驗結(jié)果和試驗報告進(jìn)行認(rèn)真審核，主要包括：試驗數(shù)據(jù)是否真實、可信；試驗數(shù)據(jù)分析是否合理、詳實；結(jié)論推斷是否合適、恰當(dāng)；試驗過程中是否發(fā)生不良事件，如何解釋；利益分配是否符合規(guī)定，特別是受試者利益。若結(jié)果審核過程中發(fā)現(xiàn)試驗報告需要修改，修改后的試驗報告必須經(jīng)倫理委員會再次審核。

5 醫(yī)療器械臨床試驗的倫理批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)

1）試驗產(chǎn)品滿足開展臨床試驗的前提條件；

2）試驗實施者或研究者具備開展該研究的資質(zhì)；

3）臨床試驗設(shè)計科學(xué)、合理，試驗方案規(guī)范、細(xì)致，試驗具有可行性；

4）受試者在試驗過程中的安全風(fēng)險最小化；

5）受試者的安全風(fēng)險相對于對受試者的預(yù)期受益或預(yù)期知識發(fā)現(xiàn)的重要性來說是合理的；

6）受試者的選擇是在公平、自愿、充分知情條件下進(jìn)行的；

7）每位受試者或其法定代理人對參加的臨床試驗知情同意，且知情同意具有相應(yīng)的文件證明；

8）有充分的安全監(jiān)察計劃保證受試者的安全；

9）有充分的規(guī)定保護(hù)受試者的隱私；

10）必要時，有保護(hù)弱勢群體受試者的措施。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號, 《醫(yī)療器械臨床試驗規(guī)定》.2004年

[2]Ross S, Weijer C, Gafni A, Ducey A, Thompson C and Lafreniere R.Ethics, economics and the regulation and adoption of new medical devices: case studies in pelvic floor surgery.BMC Med Ethics,2010, 11:14.

[3]Totaro A, Volpe A, Sacco EP, et al, Continuing evolution of statistical tests in medical research [J].Urologia, 2010, 77(4): 232-239.