陶家龍 莊志祥 沈麗琴

（蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，江蘇 蘇州 215004）

節(jié)律性化療就是低劑量、定期、很短的時間內(nèi)重復(fù)給藥，通過化學(xué)藥物不斷地給予，維持血液中固定的藥物濃度以抑制腫瘤血管新生。長期不間斷的低劑量的化療藥物，雖然不足以直接殺死腫瘤細(xì)胞，但由此可以減少腫瘤血管新生，進(jìn)而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長的目的，同時也把化療藥物的毒副作用降低到最低[1]。其作用機(jī)制可能為，內(nèi)皮細(xì)胞具有較穩(wěn)定的遺傳特性，不易發(fā)生基因改變并耐藥，小劑量持續(xù)給藥，內(nèi)皮細(xì)胞敏感，從而有效的抑制血管生成。細(xì)胞毒作用直接作用于腫瘤細(xì)胞，易發(fā)生耐藥而影響療效。MTD間歇期，可以使受抑制的內(nèi)皮細(xì)胞死復(fù)燃，恢復(fù)增值能力，從而產(chǎn)生新生血管[2]。為探索節(jié)律化療的療效，我們采用氟尿嘧啶節(jié)律化療方案治療28例常規(guī)化療失敗或無法耐受常規(guī)化療的老年晚期胃癌患者，取得了較好的近期療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

所選病例為2008年8月至2010年10月在我院經(jīng)病理（手術(shù)或胃鏡）及影像學(xué)證實為晚期胃癌的28例老年患者，其中男性22例，女性6例；年齡66～80歲，中位年齡70.5歲；初治患者8例，復(fù)治患者20例；原發(fā)病灶部位：賁門16例，胃體10例，胃竇2例；病理類型：低分化腺癌16例，中分化腺癌8例，管狀腺癌1例，黏液腺癌2例，印戒細(xì)胞癌1例；轉(zhuǎn)移灶：2個病灶20例，3個病灶5例，4個病灶3例。肝轉(zhuǎn)移14例，肺轉(zhuǎn)移6例，胃及周圍臟器受累8例，全部病例均同時伴有不同程度的淋巴結(jié)受累情況，臨床分期均為Ⅳ期，有雙徑可測量病灶；美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分＜2者18例，等于2者10例；預(yù)期生存期均＞3個月；4周內(nèi)未接受其它方案化療和血管靶向治療。血常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù)≥4.0×109/L，血紅蛋白≥80g/L，血小板≥100×109/L；無肝轉(zhuǎn)移者丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）和天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）≤1.5倍正常上限，有肝轉(zhuǎn)移者≤2.5倍正常上限；心電圖、腎功能正?；颊呔橥狻?/p>

1.2 治療方法

5-FU 500mg靜脈持續(xù)泵入12h d1～21，4周為1個療程，化療期間根據(jù)患者胃腸道反應(yīng)適當(dāng)應(yīng)用止吐藥物，每周復(fù)查血常規(guī)和肝腎功能?；熯^程中若出現(xiàn)白細(xì)胞計數(shù)＜3.0×109/L或中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.5×109/L，即給予粒細(xì)胞集落刺激因子皮下注射。所有患者化療2～9個療程，中位化療療程數(shù)為3.5個。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)（RECIST）評價近期療效[3]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。按WHO抗腫瘤藥物毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)評定不良反應(yīng)（0～Ⅳ度）?；熐?周內(nèi)及化療2個療程結(jié)束后給予CT評價，并測量和記錄病灶大小。CR+PR+SD為疾病控制率（DCR）?；?個療程后評價為疾病控制的患者，可繼續(xù)按原方案進(jìn)行化療，化療中出現(xiàn)不能的副作用及化療后CT評價病情進(jìn)展或患者自愿終止治療則退出本次治療；之后每2個化療療程進(jìn)行復(fù)查，評價療效和不良反應(yīng)。疾病進(jìn)展時間（TTP）指自節(jié)律化療開始至疾病出現(xiàn)進(jìn)展或死亡的時間?？偵妫∣S）時間指從節(jié)律化療開始至死亡或末次隨訪的時間。

1.4 隨訪

隨訪時間自治療開始之日起進(jìn)行計算，中位隨訪時間13個月，末次隨訪時間為2010年12月31日。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。采用COX回歸分析獲得TTP和OS曲線。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效

28例患者共完成98個療程的化療，中位治療療程數(shù)為3.5個（2～9個療程）。無患者獲得CR，3例（10.7%）獲得PR，10例（35.7%）獲得SD，DCR為46.4%（13/28）。平均隨訪11個月，治療有效患者的中位TTP為3.1個月，中位OS為7.2個月。至隨訪結(jié)束，仍有6例患者無進(jìn)展存活。TTP和OS曲線見圖l。

圖1 節(jié)律化療治療28例老年晚期胃癌患者的TTP和OS曲線

2.2 不良反應(yīng)

主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化系統(tǒng)反應(yīng)及口腔黏膜炎或潰瘍，且大多為Ⅰ～Ⅱ度。Ⅲ～Ⅳ度不良反應(yīng)發(fā)生率少，不良反應(yīng)見表1。

表1 氟尿嘧啶節(jié)律化療治療28例老年晚期胃癌患者的不良反應(yīng)

3 討 論

化療目前仍是晚期胃癌的主要治療手段之一[4]，大量臨床試驗證明與最佳支持治療相比，化療可提高晚期胃癌患者的生活質(zhì)量并延長生存期。目前晚期胃癌的化療方案仍存在很大的爭議，一線治療晚期胃癌的重要臨床研究有：V325試驗（術(shù)后復(fù)發(fā)患者，主要終點指標(biāo)為TTP），比較了DCF與CF方案，結(jié)果顯示DCF優(yōu)于CF，但毒副反應(yīng)明顯增加，大部分患者不可耐受[4]。歐洲的REAL-2試驗（主要終點指標(biāo)為OS，試驗?zāi)康谋容^奧沙利鉑與順鉑、卡培他濱與5-FU療效差異），比較了EOX、ECX、EOF、ECF方案，結(jié)果顯示EOX在RR%、PFS、OS方面優(yōu)于其他三組[5]。TOGA試驗顯示了赫賽汀聯(lián)合化療減少了HER2（+）胃癌患者26%的死亡風(fēng)險（HR 0.74）。日本的SPIRITS試驗：顯示S1及S1+CDDP有效率為31%及54%S1及S1+CDDP中位生存期為11.0個月及13.0個月[6]。中國的SC-101 Study比較S1/S1+CDDP/5-FU+CDDP，有效率分別為27.4%、37.8%、19.2%。晚期胃癌的二線治療尚無定論沒有足夠的證據(jù)[7]。

對于老年晚期胃癌患者，大部分體質(zhì)相對較弱，不能耐受聯(lián)合化療或者毒副作用比較強(qiáng)烈的化療方案，我們選用小劑量氟尿嘧啶持續(xù)靜脈滴入，5-FU 500mg靜脈持續(xù)泵入12h d1～21（采用100mL便攜式牛奶泵，方便且可隨時身攜帶，不影響患者日常生活），4周為1個療程，大部分患者都可以耐受，不良反應(yīng)小，且療效尚可，3例（10.7%）獲得PR，10例（35.7%）獲得SD，DCR為46.4%（13/28）。平均隨訪11個月，治療有效患者的中位TTP為3.1個月，中位OS為7.2個月，但本組實驗樣本較少，可在今后進(jìn)行更大樣本量的臨床實驗研究。

[1]侯繼院.低劑量節(jié)律化療——抗腫瘤血管生成的新思路[J].國際腫瘤學(xué)雜志,2007,34(9):658-661.

[2]Koizumi W.Chemotharepy for advanced gastric cancer:review of global and Japanese status[J].Gastrointest Cancer Res,2007,l(5):197-203.

[3]許春明,楊磊,施民新,等.周劑量多西紫杉醇聯(lián)合順鉑和5-氟尿嘧啶治療晚期胃癌[J].腫瘤研究與臨床,2007,19(4):241.

[4]Wagner AD,Grothe W,Haernng J,et a1.Chemotherapy in advanced gastric cancer.a systematic review and meta analysis based on aggregate data[J].J Clin Oncol,2006,24(18):2903-2909.

[5]Hong YS,Song SY,Lee SI,et a1.A phase II trial of capecitabine in previously untreated patients with advanced and/or metastatic gastric cancer[J].Ann Oncol,2004,15(9):1344-1347.

[6]Steinbild S,Arends J,Medinger M,et a1.Metmnomic antiangiogenic therapy with capecitabine and celecoxib in advanced tumor patients results of a phase II study[J].Onkologie,2007,30(12):629-635.

[7]Roth AD.cumtive treatment 0f gastric cancer:towards a multidisciplinary approach[J].Crit Rev Oncol Hematol,2003,46(1):59.