陳昌輝，李茂軍，吳青，石偉

(四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院兒科，四川 成都 610072)

1 簡(jiǎn)介

《新生兒低血糖癥篩查和后續(xù)管理指南(2011年版)》(簡(jiǎn)稱指南)由美國(guó)兒科學(xué)會(huì)胎兒和新生兒委員會(huì)以臨床報(bào)告的形式在《Pediatrics》發(fā)表。美國(guó)以前未發(fā)布指南，這是第一個(gè)正式文件［1，2］。在新生兒低血糖癥(neonatal hypoglycemia，NH)研究領(lǐng)域中，許多問(wèn)題本身就有爭(zhēng)議且缺乏證據(jù)，但臨床實(shí)踐又需要一個(gè)指南。2008年美國(guó)國(guó)家健康研究所(NIH)曾經(jīng)召集專家小組討論認(rèn)為，沒(méi)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)能說(shuō)明NH的定義(特別是它與腦損傷有何聯(lián)系)應(yīng)由哪些有臨床意義的重要因素構(gòu)成;NH的監(jiān)測(cè)、預(yù)防和治療仍然憑經(jīng)驗(yàn)實(shí)施。其他因素(如缺氧缺血或感染)可單獨(dú)或與NH一起給大腦造成不利影響。由于這些原因，這個(gè)報(bào)告沒(méi)有確定具有導(dǎo)致腦損傷潛在可能的任何特殊值或參考范圍的血糖濃度。盡管有爭(zhēng)議，這個(gè)報(bào)告為篩查和后續(xù)管理可能發(fā)生NH危險(xiǎn)的晚期早產(chǎn)兒(34～366/7周)和足月兒提供具有一定實(shí)用價(jià)值的指南，是一個(gè)務(wù)實(shí)的做法。

2 背景

在健康新生兒中，經(jīng)常見(jiàn)到生后1～2小時(shí)血糖濃度降低至1.6 mmol/L(30 mg/dL)。在所有哺乳類新生兒中，這種低濃度的血糖水平通常為無(wú)癥狀的暫時(shí)現(xiàn)象，是生后正常適應(yīng)性生活的組成部分。大多數(shù)新生兒可以通過(guò)生成替代燃料(由脂肪降解而來(lái)的酮體)來(lái)補(bǔ)償“生理性”低血糖癥。具有臨床意義的NH反映出葡萄糖和替代燃料供給與利用的失衡，可能是多重調(diào)節(jié)機(jī)制紊亂所致。合理定義的NH必須能夠說(shuō)明，所發(fā)生的急性癥狀和神經(jīng)系統(tǒng)遠(yuǎn)期后遺癥，是與持續(xù)時(shí)間和嚴(yán)重程度不斷變化的低血糖值處在同一個(gè)統(tǒng)一體中。有作者認(rèn)為，沒(méi)有一個(gè)特定的血糖濃度和低血糖癥持續(xù)時(shí)間，能夠預(yù)測(cè)高危兒是否發(fā)生永久性神經(jīng)損傷。目前還不能確定哪一個(gè)血糖濃度或參考范圍單獨(dú)與臨床體征有關(guān)。因此，在無(wú)癥狀的新生兒中，什么時(shí)候應(yīng)當(dāng)進(jìn)行篩查，哪一個(gè)血糖濃度需要治療干預(yù)，沒(méi)有獲得一致意見(jiàn)。一般情況下，采納血糖濃度低于2.6 mmol/L(47 mg/dL)來(lái)定義所有NH，并沒(méi)有嚴(yán)格的科學(xué)依據(jù)。

3 哪些新生兒需要篩查

因?yàn)檠谴x的平衡需要葡萄糖生成和生酮作用來(lái)維持燃料利用的正常比率，NH最容易發(fā)生在葡萄糖生成和生酮作用受損的新生兒，他們可能伴隨胰島素生成過(guò)多、反向調(diào)節(jié)激素改變、酶作用物供給不當(dāng)、脂肪酸氧化紊亂發(fā)生。NH最常發(fā)生在小于胎齡兒、糖尿病母親所生新生兒、晚期早產(chǎn)兒。大于胎齡兒是否有發(fā)生NH的危險(xiǎn)，仍有爭(zhēng)議;主要因?yàn)椴捎脴?biāo)準(zhǔn)的葡萄糖耐量試驗(yàn)，還難以排除母親糖尿病或母親高血糖癥(前驅(qū)糖尿病)。

母體和胎兒的其他因素也可使新生兒處在發(fā)生NH的危險(xiǎn)中，臨床醫(yī)師可能已對(duì)有這些因素的患兒進(jìn)行了監(jiān)測(cè)和血糖分析。從實(shí)用的角度考慮，圖1中所概述的管理方法中的“處在危險(xiǎn)中”的新生兒僅包括小于胎齡兒、大于胎齡兒、糖尿病母親所生新生兒、晚期早產(chǎn)兒。健康足月兒在完全正常的懷孕和分娩之后，不需要常規(guī)篩查和監(jiān)測(cè)血糖濃度。只有那些具有臨床表現(xiàn)或處在危險(xiǎn)中的足月兒才應(yīng)測(cè)定血糖濃度;新生兒一旦出現(xiàn)與血糖降低一致的臨床體征時(shí)，則應(yīng)盡早測(cè)定血糖濃度。

母乳喂養(yǎng)的足月兒血糖濃度比配方奶喂養(yǎng)兒低，但酮體濃度比其高。推測(cè)因?yàn)橛型w濃度增高的緣故，母乳喂養(yǎng)兒更能耐受低血糖，而沒(méi)有NH的臨床表現(xiàn)和后遺癥。

4 何時(shí)篩查

出生后最初1～2小時(shí)，新生兒血糖濃度降低到1.6 mmol/L(30 mg/dL)，然后升高并到達(dá)更穩(wěn)定的濃度，生后12小時(shí)一般在2.5 mmol/L(45 mg/dL)以上。由于資料有限，使得不能確定一個(gè)血糖篩查的理想時(shí)間和間歇期。在正常生理性最低點(diǎn)期間，是否篩查具有發(fā)生NH高危因素的無(wú)癥狀新生兒，仍有爭(zhēng)議。沒(méi)有研究能夠證實(shí)，在正常出生后建立“生理性葡萄糖體內(nèi)平衡”期間，短時(shí)間的無(wú)癥狀低血糖癥對(duì)機(jī)體有害。糖尿病母親所生新生兒在生后1～12小時(shí)，都可能發(fā)生無(wú)癥狀NH。相反，大于胎齡兒或小于胎齡兒生后3小時(shí)血糖濃度就很低，這些新生兒到了生后10天仍有發(fā)生NH的危險(xiǎn)。因此，應(yīng)根據(jù)與新生兒個(gè)人有關(guān)的危險(xiǎn)因素的頻率和持續(xù)時(shí)間，對(duì)這些高危兒進(jìn)行篩查。

無(wú)癥狀高危兒的篩查應(yīng)在生后1小時(shí)內(nèi)進(jìn)行，并持續(xù)到經(jīng)過(guò)多次穩(wěn)定的喂養(yǎng)周期以后。晚期早產(chǎn)兒和小于胎齡兒應(yīng)每2～3小時(shí)喂養(yǎng)，并至少在最初24小時(shí)內(nèi)每次喂養(yǎng)前進(jìn)行篩查。2小時(shí)后，如果血糖濃度仍然低于2.5 mmol/L(45 mg/dL)，喂養(yǎng)前應(yīng)繼續(xù)篩查。

5 實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)

當(dāng)懷疑NH時(shí)，必須立即采用實(shí)驗(yàn)室酶法(葡萄糖氧化酶、己糖激酶或脫氫酶法)測(cè)定血漿或全血葡萄糖濃度。由于血漿水分多一些的緣故，血漿葡萄糖值比全血高10%～18%。雖然實(shí)驗(yàn)室測(cè)定是判斷血糖濃度最準(zhǔn)確的方法，但不能很快得到結(jié)果以滿足快速診斷NH的需要，從而延遲治療的開始。床旁試紙條血糖分析儀的準(zhǔn)確性有限，如果臨床醫(yī)師能仔細(xì)操作，也可使用這種設(shè)備;床旁快速測(cè)定方法包括便攜式比色計(jì)和電極法;通常從加熱的足后跟采取血標(biāo)本。已經(jīng)證實(shí)，試紙條檢測(cè)結(jié)果與實(shí)際血糖濃度之間有很好的相關(guān)性，但與實(shí)際水平有10～20 mg/dL的偏差，這種偏差在血糖濃度降低時(shí)最大。

在血糖濃度很低的范圍內(nèi)，還沒(méi)有一種檢測(cè)方法能夠可靠、準(zhǔn)確、快速、單獨(dú)用于篩查NH。因?yàn)榭焖俅才苑ㄓ芯窒扌?，必須通過(guò)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)確認(rèn)血糖濃度。若血標(biāo)本在轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程中被延遲，則可能出現(xiàn)血糖濃度降低的錯(cuò)誤結(jié)果，因?yàn)闃?biāo)本中的紅細(xì)胞含戊糖旁路代謝的酶，血漿中的葡萄糖要發(fā)生酵解。在轉(zhuǎn)運(yùn)血的試管中加入糖分解抑制劑(氟化物)則可避免。

最合適的目標(biāo)就是篩查高危兒中NH，建立預(yù)防措施來(lái)防止持續(xù)性或有癥狀NH發(fā)生。當(dāng)懷疑NH時(shí)，不應(yīng)因?yàn)榈却龑?shí)驗(yàn)室確認(rèn)而延遲治療。但沒(méi)有證據(jù)顯示，這種快速治療能減輕神經(jīng)后遺癥。

6 臨床體征

NH的臨床體征沒(méi)有特異性，變化大;這些局部或全身表現(xiàn)在患病新生兒常常也可見(jiàn)到;體征包括激惹、發(fā)紺、抽搐、呼吸暫停發(fā)作、呼吸急促、無(wú)力或尖叫、松軟無(wú)力或嗜睡、喂養(yǎng)困難、眼球旋轉(zhuǎn);最重要的是應(yīng)篩查其他與NH表現(xiàn)相似的可能潛在疾患(如感染)。這些體征可隨葡萄糖供給和血糖濃度恢復(fù)很快緩解。持續(xù)和反復(fù)的NH［血糖濃度低于0.6 mmol/L(10 mg/dL)的范圍以下］可發(fā)生昏迷和抽搐。補(bǔ)充葡萄糖，能恢復(fù)血糖濃度，但不易使嚴(yán)重的體征(如抽搐活動(dòng))快速逆轉(zhuǎn)。臨床體征的變化可因替代燃料的存在而減輕。

避免和治療大腦能量不足是主要關(guān)注的問(wèn)題，所以應(yīng)特別注意神經(jīng)系統(tǒng)體征。Cornblath等提議，要把這些體征和癥狀歸屬于NH，應(yīng)滿足惠普爾(Whipple)三要素:①低血糖濃度;②符合NH的體征;③恢復(fù)血糖濃度到正常范圍后，癥狀和體征消失。

7 后續(xù)管理

任何處理方法需要考慮新生兒的整個(gè)代謝和生理狀態(tài)，而不應(yīng)中斷母嬰聯(lián)系和母乳喂養(yǎng)。新生兒血糖處在哪一個(gè)濃度應(yīng)干預(yù)，必須符合其臨床狀態(tài)和特點(diǎn)。例如，對(duì)具有臨床體征且血糖濃度低于2.2 mmol/L(40 mg/dL)的新生兒來(lái)說(shuō)，應(yīng)開始進(jìn)一步的調(diào)查，并即刻靜脈輸注葡萄糖。然而，有高危因素但無(wú)癥狀并用配方奶喂養(yǎng)的足月兒，可能僅僅需要增加喂養(yǎng)頻率即可;如果從出生到生后4小時(shí)血糖值降低到1.4 mmol/L(25 mg/dL)以下，或生后4～24小時(shí)降低到1.9 mmol/L(35 mg/dL)，則應(yīng)靜脈輸注葡萄糖。還應(yīng)進(jìn)行血糖濃度和臨床評(píng)估隨訪，以保證獲得并維持生后體內(nèi)血糖的平衡。

由于嚴(yán)重和持續(xù)有癥狀的NH可以引起神經(jīng)損傷，新生兒出現(xiàn)臨床癥狀和體征時(shí)，必須立即干預(yù)。治療有癥狀新生兒的界限值是2.2 mmol/L(40 mg/dL)。這個(gè)值比生理性最低點(diǎn)高一些，也比通常與臨床體征有關(guān)的濃度高一些。在靜脈輸注葡萄糖［200 mg/kg，10%右旋糖(D10W)2 ml/kg靜脈注射，或D10W 80～100 ml/(kg·d)連續(xù)輸注］之前，應(yīng)獲得標(biāo)本以便實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血糖。有癥狀的新生兒最佳目標(biāo)就是維持血糖濃度在2.2～2.8 mmol/L(40～50 mg/dL)。

在生后最初24小時(shí)期間，采取實(shí)用方法處理無(wú)癥狀的高危兒時(shí)，應(yīng)考慮喂養(yǎng)方式、高危因素和出生后的時(shí)齡。這一策略以Cornblath和Ichord的觀察為依據(jù):①幾乎所有的有癥狀的NH患兒生后最初期間的血糖濃度都低于1.1～1.4 mmol/L(20～25 mg/dL);②持續(xù)性或復(fù)發(fā)性NH癥狀與低血糖濃度同時(shí)存在;③很少或沒(méi)有證據(jù)顯示，無(wú)癥狀NH在生后最初幾天的任何血糖濃度，可以導(dǎo)致生長(zhǎng)和神經(jīng)發(fā)育的不良后果。

圖1 晚期早產(chǎn)兒、小于胎齡兒、糖尿病母親所生新生兒/大于胎齡兒生后血糖篩查與管理流程圖

圖1分為2個(gè)時(shí)間段(出生到4小時(shí)和4～12小時(shí))并且表明生后經(jīng)過(guò)最初12小時(shí)血糖值發(fā)生的變化。干預(yù)推薦值的目的是提供與臨床癥狀有關(guān)的血糖濃度安全范圍。干預(yù)建議也提供參考值范圍，臨床醫(yī)師可以決定再喂養(yǎng)或靜脈輸注葡萄糖。每次喂養(yǎng)前血糖濃度的目標(biāo)是2.5 mmol/L(45 mg/dL)。高危兒應(yīng)在生后1小時(shí)內(nèi)喂養(yǎng)，并且每次喂養(yǎng)后30分鐘做篩查。這與WHO的推薦是一致的。不適合奶頭喂養(yǎng)的新生兒可采用管飼喂養(yǎng)。糖尿病母親所生新生兒和大于胎齡兒血糖篩查應(yīng)持續(xù)到生后12小時(shí)，并維持血糖濃度在2.2 mmol/L(40 mg/dL)以上。晚期早產(chǎn)兒和小于胎齡兒至少生后24小時(shí)需要監(jiān)測(cè)血糖，因?yàn)樗麄冊(cè)谘菨舛鹊蜁r(shí)，尤其是規(guī)律性喂養(yǎng)和靜脈補(bǔ)液還沒(méi)有建立時(shí)，更容易遭受損傷。臨床醫(yī)師應(yīng)保證，當(dāng)新生兒生后體內(nèi)糖失衡時(shí)，須在出院前以常規(guī)飲食，在適當(dāng)?shù)难娱L(zhǎng)期內(nèi)(通過(guò)至少3次空腹喂養(yǎng)周期)，維持正常血糖濃度。

需要推薦的是，無(wú)癥狀的高危兒出生至生后4小時(shí)血糖濃度低于1.4 mmol/L(25 mg/dL)或生后4～24小時(shí)低于1.9 mmol/L(35 mg/dL)應(yīng)再喂養(yǎng)，并且再喂養(yǎng)后1小時(shí)重新檢測(cè)血糖值。隨后的血糖濃度仍分別低于1.4 mmol/L(25 mg/dL)或低于1.9 mmol/L(35 mg/dL)，打算再喂養(yǎng)以后，有必要采用靜脈輸注葡萄糖。持續(xù)性低血糖癥可以用靜脈輸注葡萄糖［200 mg/kg(2 ml/kg)D10W］或靜脈輸注D10W 5～8 mg/(kg·min)，80 ～100 ml/(kg·d);目標(biāo)就是讓血糖濃度達(dá)到2.2～2.8 mmol/L(40～50 mg/dL)，更高濃度則只刺激胰島素進(jìn)一步分泌。如果以這種比率輸注24小時(shí)后，血糖濃度仍然不能維持在2.5 mmol/L(45 mg/dL)以上，應(yīng)考慮高胰島素血癥所致的低血糖癥的可能性，它是新生兒時(shí)期嚴(yán)重的持續(xù)性低血糖癥最常見(jiàn)的原因。當(dāng)床旁血糖濃度低于2.2 mmol/L(40 mg/dL)時(shí)，應(yīng)采取血標(biāo)本測(cè)定胰島素，同時(shí)一起檢測(cè)血糖濃度，并請(qǐng)教內(nèi)分泌專業(yè)醫(yī)師。

8 小結(jié)

最新證據(jù)不能說(shuō)明，某一特定血糖濃度能夠區(qū)分血糖正常和低血糖癥，或能夠預(yù)測(cè)將發(fā)生急性或慢性不可逆神經(jīng)損傷。應(yīng)可靠地建立一個(gè)顯著降低的血糖濃度并進(jìn)行治療，讓血糖恢復(fù)到正常生理范圍。首要目標(biāo)是認(rèn)識(shí)處在生后葡萄糖平衡失調(diào)中的高危兒，通過(guò)早期預(yù)防(喂養(yǎng))和治療(喂養(yǎng)和靜脈輸注糖)低血糖，提供一個(gè)安全措施。需要提出的是，應(yīng)隨訪血糖測(cè)定結(jié)果，以保障新生兒經(jīng)過(guò)幾個(gè)空腹喂養(yǎng)周期之后，能夠維持正常血糖濃度。這將有助于識(shí)別持續(xù)性高胰島素血癥所致低血糖癥患兒和脂肪酸氧化紊亂患兒。

［1］Kelly JC，Murata P.AAP Sets Guidelines for Neonatal Hypoglycemia.http:∥www.medscape.org/viewarticle/738314.

［2］Adamkim DH and Committee on Fetus and Newborn.Clinical report-Postnatal glucose homeostasis in late preterm and term infants［J］.Pediatrics，2011，127(3):575-579.