鄭 越

(中國(guó)人民解放軍第309醫(yī)院醫(yī)務(wù)部，北京 100091)

全腸外營(yíng)養(yǎng)制劑(total parenteral nutrition，TPN)是將機(jī)體所需的營(yíng)養(yǎng)素按一定的比例和速度以靜脈滴注方式直接輸入體內(nèi)的注射劑，臨床上主要用于不能通過(guò)胃腸道攝取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的危重患者。腸外營(yíng)養(yǎng)制劑在為患者補(bǔ)充所需營(yíng)養(yǎng)、促進(jìn)傷口愈合、增加機(jī)體抵抗力等方面的臨床治療中都取得了顯著效果，已成為醫(yī)療工作中不可缺少的治療方法之一[1]。近幾年來(lái)，臨床配制的腸外營(yíng)養(yǎng)液中大多使用混合糖電解質(zhì)注射液替代葡萄糖注射液作為能量補(bǔ)充劑，以更好滿足患者的營(yíng)養(yǎng)需求。但TPN的組成成分復(fù)雜，混合糖電解質(zhì)注射液除含有葡萄糖和果糖外還含有氯化鈉、硫酸鋅、檸檬酸等多種成分，這些藥物成分的混合很可能會(huì)對(duì)TPN的穩(wěn)定性造成影響。為了更加安全、有效、合理地使用TPN，本試驗(yàn)探討了混合糖電解質(zhì)注射液對(duì)全腸外營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性的影響，以供臨床擬訂TPN處方作參考。

1 儀器與試藥

HS－1800－u型潔凈工作臺(tái);靜脈營(yíng)養(yǎng)輸液袋(山東威高集團(tuán)醫(yī)用高分子制品股份有限公司);PB－10型pH酸度計(jì)(賽多利斯科學(xué)儀器有限公司);SMC－30B型滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀(天河醫(yī)療儀器有限公司);IX51型倒置光學(xué)顯微鏡(OLYMPUS公司);DP71圖像分析儀(OLYMPUS公司);7600型全自動(dòng)生化分析儀(HITACHI公司)。8.5%復(fù)方氨基酸注射液18AA－Ⅱ(批號(hào)為80DA010)，20% 中 /長(zhǎng)鏈 (C8～24)脂肪乳注射液(批號(hào)為80DA062)，注射用水溶性維生素(批號(hào)為80CK53302)，脂溶性維生素注射液Ⅱ(批號(hào)為80CI55401)，多種微量元素注射液Ⅱ(批號(hào)為80CM547)，丙氨酰谷氨酰注射液(批號(hào)為80DA109)，均為華瑞制藥有限公司產(chǎn)品;混合糖電解質(zhì)注射液(江蘇正大豐海有限公司，批號(hào)為1001102);15%氯化鉀注射液(北京益民藥業(yè)有限公司，批號(hào)為20100130);10%葡萄糖注射液(批號(hào)為09120591)，0.9%氯化鈉注射液(批號(hào)為09061594)，為浙江濟(jì)民制藥有限公司產(chǎn)品。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方

參考日常配制的TPN液擬訂兩種處方，作為試驗(yàn)組和對(duì)照組，詳見表1和表2。

表1 全腸外營(yíng)養(yǎng)液的組成(mL)

表2 混合糖電解質(zhì)注射液的組成成分及其含量

2.2 配制方法

TPN由專業(yè)人員按照嚴(yán)格的無(wú)菌操作規(guī)程配制，各成分混合順序如下[2]:將多種微量元素注射液Ⅱ加入8.5%復(fù)方氨基酸注射液18AA－Ⅱ中;將丙氨酰谷氨酰注射液與上述溶液混合;對(duì)照組將氯化鉀注射液加入10%葡萄糖注射液中，試驗(yàn)組將氯化鉀注射液加入到混合糖電解質(zhì)注射液中;將8.5%復(fù)方氨基酸注射液18AA－Ⅱ分別與混合糖電解質(zhì)注射液和葡萄糖注射液轉(zhuǎn)入3 L靜脈營(yíng)養(yǎng)液輸液袋中;用脂溶性維生素注射液Ⅱ溶解注射用水溶性維生素粉針后加入20%中/長(zhǎng)鏈脂肪乳注射液(C8～24)中;用肉眼檢查脂肪乳和維生素的混合液無(wú)沉淀和變色情況后再將其移入靜脈營(yíng)養(yǎng)液輸液袋中;排氣，輕輕搖動(dòng)靜脈營(yíng)養(yǎng)液輸液袋中的混合物，備用。

2.3 穩(wěn)定性考察

2.3.1 外觀性狀

肉眼觀察4組TPN液48 h內(nèi)的外觀，結(jié)果均為乳白色液體，無(wú)變色、分層、渾濁或沉淀產(chǎn)生。

2.3.2 pH

使用pH酸度計(jì)測(cè)定每組TPN液在0～48 h內(nèi)的pH;結(jié)果見表3。可見對(duì)照組和試驗(yàn)組的pH在48 h內(nèi)并沒有發(fā)生明顯變化，試驗(yàn)組的pH平均值為5.64，對(duì)照組為5.98。

表3 兩組pH變化情況

2.3.3 不溶性微粒數(shù)

按2005年版《中國(guó)藥典(二部)》附錄不溶性微粒檢查法中的顯微計(jì)數(shù)法[3]，對(duì)配制的TPN液中不溶性微粒數(shù)進(jìn)行測(cè)定，結(jié)果見表4。2005年版《中國(guó)藥典(二部)》規(guī)定，采用顯微計(jì)數(shù)法測(cè)定標(biāo)示裝量為100 mL或100 mL以上的靜脈用注射液，每1 mL中含有10 μm以上的微粒不得過(guò)12粒，含25 μm以上的微粒不得過(guò)2粒。試驗(yàn)組10 μm 以上的微粒在4 h后達(dá)到24粒，已超出了規(guī)定，而且觀察到的不溶性微粒呈不規(guī)則的黑色塊體(圖 1)。

圖1 光學(xué)顯微鏡(10×10)下試驗(yàn)組4 h時(shí)觀察到的不溶性微粒(μm)

表4 兩組TPN液不溶性微粒數(shù)平均值經(jīng)時(shí)變化(粒/mL)

2.3.4 脂肪乳劑顆粒

用顯微鏡觀察4組TPN液中脂肪乳顆粒的變化，并拍照記錄，結(jié)果見圖2。光學(xué)顯微鏡(10×60)下脂肪乳顆粒經(jīng)時(shí)變化情況顯示，試驗(yàn)組脂肪顆粒變化比對(duì)照組更明顯。剛配制的試驗(yàn)組和對(duì)照組的TPN中脂肪乳顆粒大小均勻且粒徑較小，其直徑隨放置時(shí)間的延長(zhǎng)明顯增大。對(duì)照組TPN中的脂肪顆粒在24 h內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定，經(jīng)時(shí)變化不明顯，12 h后絕大部分粒徑在5 μm以下。試驗(yàn)組在4 h以后脂肪顆粒明顯增大且不均勻，其中8 h則觀察到脂肪顆粒聚集增大的現(xiàn)象;12 h后可見大量粒徑10 μm以上的脂肪顆粒甚至有粒徑20 μm以上脂肪顆粒出現(xiàn);24 h可見脂肪粒破裂成小粒徑顆粒。

圖2 兩組脂肪乳劑顆粒經(jīng)時(shí)變化顯微圖(10×60)

2.3.5 滲透壓

使用滲透壓摩爾濃度測(cè)定儀測(cè)定樣品溶液的滲透壓值，結(jié)果見圖3。成人TPN液中心靜脈輸注總滲透壓應(yīng)小于1200 mOsm/L(3096kPa)，外周靜脈輸注總滲透壓應(yīng)小于900mOsm/L(2322kPa)[4]。試驗(yàn)組的滲透壓值高出對(duì)照組約100 mOsm/L，平均滲透壓為637.1 mOsm/L，而對(duì)照組平均滲透壓為 549.6 mOsm/L。

圖3 兩組TPN液滲透壓經(jīng)時(shí)變化曲線

2.3.6 電解質(zhì)含量

使用全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定TPN液中的電解質(zhì)，結(jié)果見表5。試驗(yàn)組TPN液的各種電解質(zhì)含量明顯高于對(duì)照組，尤其是Mg2+，Ca2+，P3+含量均相差4倍以上。

表5 兩組TPN液放置24 h前后的電解質(zhì)含量(mmol/L)

3 討論

不溶性微粒對(duì)人體的危害已成共識(shí)。2005年版《中國(guó)藥典(二部)》記錄的不溶性微粒檢查法包括光阻法和顯微計(jì)數(shù)法。與顯微計(jì)數(shù)法相比，光阻法具有速度快、靈敏度高、人為因素小的特點(diǎn)，但干擾因素多且測(cè)定的小微粒數(shù)值準(zhǔn)確度不高。有人將腸外營(yíng)養(yǎng)液稀釋后用微粒分析儀(采用光阻法)測(cè)定其不溶微粒[5－6]。但本試驗(yàn)過(guò)程中，經(jīng)方法比較后發(fā)現(xiàn)光阻法不適合于乳液的測(cè)量，故采用顯微計(jì)數(shù)法。TPN液的不溶性微粒隨放置時(shí)間延長(zhǎng)而增多[7]，本試驗(yàn)結(jié)果與此一致，特別是粒徑10 μm以上的微粒試驗(yàn)組在4 h已達(dá)24粒/mL，已超過(guò)藥典規(guī)定值。

滲透壓也是考察腸外營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性的指標(biāo)之一。機(jī)體如果輸入過(guò)低滲透壓的溶液，水分子會(huì)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生溶血;如果輸入過(guò)高滲透壓的溶液，細(xì)胞內(nèi)的水分子將會(huì)逸出導(dǎo)致細(xì)胞皺縮。由于混合糖電解質(zhì)中有較多的電解質(zhì)成分，試驗(yàn)組的滲透壓略大于對(duì)照組，但仍符合對(duì)靜脈營(yíng)養(yǎng)液滲透壓的安全要求。

脂肪乳劑是影響腸外營(yíng)養(yǎng)液穩(wěn)定性的關(guān)鍵因素。乳劑屬于熱力學(xué)不穩(wěn)定的非均相分散體系，容易發(fā)生分層、絮凝、轉(zhuǎn)相、合并、破裂等變化。脂肪乳劑的配制以磷脂作乳化劑，其穩(wěn)定性由機(jī)械力和靜電排斥力共同維持。由于同一磷脂分子具有親水和疏水兩極，能夠在脂肪顆粒周圍形成保護(hù)膜，構(gòu)成機(jī)械屏障。同時(shí)，磷脂能使脂肪顆粒表面帶負(fù)電荷，產(chǎn)生－35 mV電位，構(gòu)成能量屏障，使脂肪顆粒之間互相排斥，維持脂肪乳劑的相對(duì)穩(wěn)定[7]。從24 h脂肪乳劑顆粒的觀察中可以看出:對(duì)照組和試驗(yàn)組的脂肪顆粒區(qū)別較顯著，對(duì)照組脂肪顆粒隨放置時(shí)間的延長(zhǎng)變化不明顯，而試驗(yàn)組則觀察到脂肪顆粒增大、聚集、破裂的過(guò)程。本試驗(yàn)采用顯微鏡法檢測(cè)脂肪顆粒，具有直觀可辨的優(yōu)點(diǎn)，但人為因素影響較大，測(cè)得的數(shù)據(jù)僅代表局部范圍。應(yīng)用光散射法的原理，使用激光衍射粒度儀檢測(cè)脂肪乳類注射液，可對(duì)脂肪微粒的分布提供可靠、客觀的數(shù)據(jù)[8]。

脂肪乳劑的穩(wěn)定性易受pH、儲(chǔ)存溫度、電解質(zhì)、葡萄糖最終濃度等多種因素影響，其中pH和電解質(zhì)影響最大。pH低于5時(shí)脂肪乳喪失穩(wěn)定性，pH高于6.6時(shí)則產(chǎn)生磷酸鈣沉淀[9]。本試驗(yàn)中兩組的pH均在TPN要求的pH范圍(5～6)內(nèi)。混合糖電解質(zhì)注射液中電解質(zhì)的存在，也可能是破壞TPN穩(wěn)定性的重要原因。表5顯示，由混合糖電解質(zhì)注射液配制的試驗(yàn)組的 Na+，K+，Mg2+，Ca2+，Cl－，P3+均高出對(duì)照組，特別是二價(jià)和三價(jià)離子濃度差別更明顯，Mg2+，Ca2+，P3+含量均相差4倍以上。魯秀玲[10]報(bào)道，當(dāng)溶液中的一價(jià)陽(yáng)離子Na+濃度達(dá)到100 mmol/L，K+濃度達(dá)到50 mmol/L時(shí)，脂肪乳劑的穩(wěn)定性喪失;當(dāng)二價(jià)陽(yáng)離子Ca2+濃度達(dá)到1.7 mmol/L，Mg2+濃度達(dá)到3.4 mmol/L時(shí)，可立即產(chǎn)生沉淀[10]。TPN液中如果加入過(guò)量的電解質(zhì)不僅會(huì)影響脂肪乳劑的穩(wěn)定性，還有可能通過(guò)使復(fù)合氨基酸產(chǎn)生鹽析，使中性或弱堿性下的鈣，鎂，鐵等離子發(fā)生沉淀，以及增加營(yíng)養(yǎng)液滲透壓的作用而對(duì)人體產(chǎn)生不良反應(yīng)[11－12]。因此，不建議選用混合糖電解質(zhì)替代葡萄糖作為能量補(bǔ)充劑。如果確有需要使用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)格控制其含量以及額外加入電解質(zhì)的含量，特別是二價(jià)離子含量，而且配制后最好在4 h內(nèi)輸注。

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