葉秀銀， 劉駿達， 陳淑君

(汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院婦產(chǎn)科， 廣東 汕頭 515041)

血清孕酮在預測先兆流產(chǎn)預后已證實具有一定的臨床指導意義，但由于妊娠期激素水平的波動，仍存在一定片面性。對先兆流產(chǎn)方面仍需其他指標進一步提高預測的敏感性、特異性及準確性。抑制素A是一種大分子糖蛋白膚類激素，妊娠后主要源于胎盤，有研究證實胎盤功能低下的妊娠失敗與血清抑制素A有密切關系［1］。我們2008年開始對先兆流產(chǎn)孕婦進行血清孕酮及抑制素A聯(lián)合監(jiān)測，探討先兆流產(chǎn)及難免流產(chǎn)與血清孕酮及抑制素A水平的關系，為及早診斷早期先兆流產(chǎn)、預測妊娠結(jié)局提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 對象：2008年7月至2010年7月在汕頭大學醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院就診的5－12周單胎妊娠孕婦72例，年齡21歲－36歲，平均 27.3歲;根據(jù)妊娠結(jié)局分為3組，正常妊娠組46例;先兆流產(chǎn)組56例，難免流產(chǎn)組44例。各組平均年齡差異無統(tǒng)計學意義 (P＞0.05)。

1.2 診斷標準：先兆流產(chǎn)組：出現(xiàn)先兆流產(chǎn)臨床表現(xiàn)，B超示宮內(nèi)孕囊發(fā)育正常且為單胎;排除高血壓、糖尿病，遺傳性等慢性疾病及免疫性、解剖、感染性因素。正常對照組：孕5－12周無先兆流產(chǎn)臨床表現(xiàn)。難免流產(chǎn)組：診斷標準參見全國統(tǒng)編教材《婦產(chǎn)科學》第7版［2］。

1.3 方法：入選對象組在定期就診時抽靜脈血5 mL，應用ELISA法測定血清孕酮(試劑由上海達豪生物科技有限公司提供)及抑制素 A(試劑由上海天齊生物科技有限公司提供)濃度。

1.4 統(tǒng)計方法：運用SPSS 13.0統(tǒng)計軟件包進行處理分析。妊娠早期各組血清抑制素A、孕酮濃度以±s表示。樣本均數(shù)采用t檢驗;相關性分析采用直線相關分析;率的檢驗采用X2檢驗，P＜0.05差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 各組血清孕酮水平的變化：與正常對照組相比，妊娠繼續(xù)組及難免流產(chǎn)組血清孕酮水平明顯降低 (P＜0.05)。同時，難免流產(chǎn)組血清孕酮水平低于妊娠繼續(xù)組，差異有統(tǒng)計學意義 (P＜0.05)。相同孕周血清孕酮水平，妊娠繼續(xù)組與正常對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而難免流產(chǎn)組與正常對照組相比明顯降低(P＜0.05)。妊娠早期 (5－10周 )正常對照組孕酮隨孕周增加無明顯變化(P＞0.05)，妊娠繼續(xù)組而有升高趨勢(P＜0.05)，難免流產(chǎn)組呈下降趨勢(P＜0.05)。計算難免流產(chǎn)組的孕酮95%可信區(qū)間的高限為14.3 ng/mL。見表1。

表1 三組孕期血清孕酮(ng/mL)水平的變化

2.2 各組血清抑制素 A水平的變化：孕5－10周，妊娠繼續(xù)組血清抑制素 A水平與正常對照組相比差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05);難免流產(chǎn)組血清抑制素A水平明顯低于正常對照組和妊娠繼續(xù)組(P＜0.01)。相同孕周，與正常對照組比較，妊娠繼續(xù)組無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，而難免流產(chǎn)組抑制素 A水平明顯降低(P＜0.05)，同時也明顯低于妊娠繼續(xù)組 (P＜0.01)。隨著孕周增加，抑制素 A水平逐漸升高，孕8－10周達到高峰，見表2。

表2 早孕期各組血清抑制素A水平(pg/mL)的變化

2.3 早期血清孕酮與抑制素A的相關性分析：運用直線相關分析發(fā)現(xiàn)正常妊娠早期血清抑制素 A的變化與孕酮的變化無明顯相關性。

2.4 抑制素 A、孕酮對早期先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的預測：根據(jù)ROC曲線得出抑制素 A＜144.95 pg/mL對預測早期先兆流產(chǎn)有較高的敏感性 (81.2%)和特異性(77.1%)，因此我們把抑制素 A＜144.95 pg/mL作為臨界值預測難免流產(chǎn)。而與單用孕酮指標的預測敏感性、特異性、陽性準確率預測值的比較見表3。

表3 孕酮和抑制素A值區(qū)別先兆流產(chǎn)及難免流產(chǎn)的指標比較(%)

3 討論

妊娠可以使機體發(fā)生一系列重大的生理變化。在此期間，身體組成、能量代謝、各種激素水平均有明顯改變，特別是與妊娠密切相關的性激素，如雌激素、孕激素都可升高數(shù)十倍，這些激素對維持妊娠均有重要作用。孕酮在妊娠8周前由滋養(yǎng)細胞及黃體分泌，8周后主要來自胎盤，孕12周后由胎盤完全形成而且合成能力上升，孕酮水平迅速升高，孕酮通過對其靶組織子宮內(nèi)膜及子宮肌層中的特異孕酮蛋白受體作用而對妊娠胎兒的生長發(fā)育起重要作用，孕酮量的變化情況是衡量胎盤功能是否正常的一個可靠標志。孕酮在孕5－12周時相對穩(wěn)定，本文資料提示各孕周間孕酮無顯著差異，與文獻報道一致［3］。本組均值以孕酮 ＜14.3 ng/mL為臨界值，預測難免流產(chǎn)敏感性、特異性及準確性分別為72.1% 、78.6% 和78.1%。說明孕酮對對早期先兆流產(chǎn)妊娠結(jié)局的預測有價值。

抑制素是一種大分子糖蛋白膚類激素，在正常女性月經(jīng)周期中主要由卵巢顆粒細胞和黃體細胞合成分泌，而妊娠后主要源于胎盤及孕母外周血中，抑制素A是主要抑制素存在形式之一 。由于妊娠失敗與胚胎染色體異?；蜃甜B(yǎng)細胞功能不良所致的胎盤功能低下有關，而胎盤是孕期抑制素的主要來源，胎盤功能的輕微變化即可導致孕母血清抑制素A水平的改變，故抑制素A可作為反映胎盤功能的一項特異性指標，因此近年抑制素A成為預測孕早期先兆流產(chǎn)孕婦不良血清妊娠結(jié)局的一個指標，在首次出現(xiàn)先兆流產(chǎn)癥狀時即可作為標志物預測妊娠結(jié)局［4］。我們的研究得出了正常妊娠抑制素A自孕5周開始穩(wěn)定升高 ，第8－10周達到高峰，第10周后開始下降，與文獻報道一致［5］。我們還發(fā)現(xiàn)，正常妊娠組及孕5周的血清孕酮明顯高于妊娠繼續(xù)組和妊娠失敗組，而妊娠繼續(xù)組抑制素A、孕酮明顯高于妊娠失敗組，正常妊娠組和繼續(xù)妊娠組抑制素A無明顯差異;經(jīng)治療后妊娠繼續(xù)組抑制素A、孕酮水平明顯高于治療前，而妊娠失敗組抑制素A、孕酮水平明顯降低，而β－HCG變化不符合倍增規(guī)律。妊娠失敗組抑制素 A水平明顯降低可能與卵巢黃體細胞功能不足，滋養(yǎng)細胞功能發(fā)育不良有關，孕酮及β－HCG明顯降低可能是由于受精卵植入后滋養(yǎng)層發(fā)育差、卵泡周圍血管少引起外周血中β－HCG濃度低，結(jié)果使妊娠黃體缺少必要的激素支持，黃體衰退，使黃體產(chǎn)生的孕酮水平顯著降低。本研究推薦抑制素A為A＜144.95pg/mL時作為預測早期先兆流產(chǎn)保胎成功的有效指標，其敏感性為91.7% ，特異性為90.0%。本研究還發(fā)現(xiàn)在孕8－10周的晨尿中可檢測到較低水平的抑制素A，其與母體血清抑制素A水平成正相關，血清與晨尿中的抑制素A水平是否有固定的關系，還有待以后進一步的研究。

研究發(fā)現(xiàn)在血清抑制素A檢測預測早期先兆流產(chǎn)結(jié)局中敏感性、特異性、準確率分別為81.2%、77.1%和80.8%，均優(yōu)于孕酮相應指標，這可能是由于抑制素 A在血循環(huán)中的半衰期較短有關，有報道發(fā)現(xiàn)：在胎兒胎盤單位排除1 h內(nèi)，抑制素 A濃度即可明顯降低一半，并在接下來的3 h內(nèi)進一步降低50.0%至非孕期，而孕酮水平至4 h后才逐漸降低，提示抑制素A有更高的敏感性［6］，這同時也說明胎盤功能的輕微變化即可導致孕母血中抑制素 A濃度的改變。因此孕期低抑制素 A水平且進一步快速降低有助于發(fā)現(xiàn)滋養(yǎng)細胞功能發(fā)育不良，并成為診斷胎盤功能不良及損害的標記物。由于研究對象較少，我們?nèi)杂X單指標抑制素A預測先兆流產(chǎn)結(jié)局仍有局限性所以需配合血孕酮提高其特異性、敏感性和準確率，我們聯(lián)合孕酮和抑制素A指標后預測難免流產(chǎn)的敏感性、特異性及準確性分別達到了 88.2%、84.2%、90.6%，較好地提高了預測的特異性、敏感性和準確率。

［1］Chand AL，Harrison CA，Shelling AN.Inhibin and premature ovarian failure［J］.Hum Reprod，2010，16：39－50.

［2］樂杰.婦產(chǎn)科學［M］.7版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2008.83－86.

［3］Bosch E，Labarta E，Crespo J，et al.Circulating progesterone levels and ongoing pregnancy rates in controlled ovarian stimulation cycles for in vitro fertilization：analysis of over 4000 cycles.［J］.Biol Reprod，2010，25：2092－2100.

［4］Elias Z.Inhibin α gene and susceptibility to premature ovarian failure：a data synthesis［J］.Mol Hum，2009，15：551－555.

［5］Florio P，Luisi S.Inhibins and activins in pregnancy［J］.Molecular＆ Cellular Endocrinology，2004，225(1－2) ：93.

［6］Felice P.Maternal serum inhibin A levels may predict pregnancy outcome in women with threatened abortion［J］.Fertil Steril，2004，81：468－470.