張瑜 梁瑞景

近年來(lái)，兒童青少年肥胖率正在迅速增長(zhǎng)，全球近1/10的學(xué)齡兒童超重，其中1/4屬于肥胖范圍，兒童肥胖正在成為嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題［1］，而肥胖常和胰島素抵抗(IR)、糖尿量異常(IGF)、高血壓、高尿酸血癥等多種代謝成分異常聚集，成為一組嚴(yán)重危害人類(lèi)健康疾病同時(shí)存在的代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)，早期預(yù)防和治療具有重要意義［2］。鹽酸二甲雙胍作為有效和耐受好的降糖藥除了具有降低過(guò)高的血糖，還具有改善胰島素抵抗，降低體重等作用。本研究對(duì)單純性肥胖患兒在飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)基礎(chǔ)上加用鹽酸二甲雙胍強(qiáng)化干預(yù)半年，觀察單純性肥胖兒童體內(nèi)胰島素抵抗、胰島細(xì)胞功能以及密切相關(guān)生化指標(biāo)之間的關(guān)系，探尋對(duì)單純性肥胖患兒進(jìn)行合理且有效的干預(yù)方式，從而進(jìn)一步減少M(fèi)S等相關(guān)疾病的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2008年7月至2010年12月，在我院體檢中心和相關(guān)科室門(mén)診發(fā)現(xiàn)年齡≤15歲單純性肥胖兒童60例，平均年齡(9.5±5.8)歲。詢(xún)問(wèn)相關(guān)病史，符合2000年國(guó)際肥胖控制工作組提出亞洲成年人肥胖標(biāo)準(zhǔn);體重指數(shù)(BMI)≥25 kg/m2;排除標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷為糖耐量異?；?型糖尿病者;(2)有心、腦、腎及外周血管病變等重大病史者;(3)近3個(gè)月使用或正在使用調(diào)節(jié)血脂藥者;(4)肝臟丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在正常上限的2.5倍以上，或肌酐(男性＞133 mmol/L，女性＞125 mmol/L);(5)5 TZDs過(guò)敏者;(6)酗酒、吸毒或服用減肥藥者。將這60例單純性肥胖患兒按隨機(jī)數(shù)字表法分成單純生活(飲食+運(yùn)動(dòng))干預(yù)組(n=68)和綜合強(qiáng)化(鹽酸二甲雙胍+飲食+運(yùn)動(dòng))干預(yù)組(n=69)，2組一般資料有均衡性。受試者均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)措施:①單純生活干預(yù)組:將肥胖、代謝綜合征、糖尿病防治知識(shí)和糖尿病前期的保健知識(shí)的相關(guān)宣傳手冊(cè)，在確認(rèn)為研究對(duì)象后下發(fā)到他們手中。重點(diǎn)介紹:對(duì)肥胖人群進(jìn)行干預(yù)的重要性和科學(xué)方法，如合理飲食(為營(yíng)養(yǎng)科制定的具體化個(gè)人飲食方案)、參加適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉(每周至少3次，晚餐后散步或慢跑半小時(shí)，避免劇烈運(yùn)動(dòng))、控制體質(zhì)量(BMI＜25 kg/m2)。②綜合強(qiáng)化干預(yù)組:在進(jìn)行生活方式干預(yù)的基礎(chǔ)上對(duì)肥胖患兒予以鹽酸二甲雙胍(格華止，中美上海施貴寶制藥有限公司)850 mg，2次/d。

1.2.2 檢測(cè)指標(biāo):①生化指標(biāo)檢測(cè):各組初訪(fǎng)時(shí)于空腹10～12 h后行標(biāo)準(zhǔn)OGTT，取靜脈血測(cè)定空腹血糖(FPG)、OGTT2h血糖(2 h PG)，并檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(total glycerin，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprote in cholesterol，LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholestero l，HDL-C)、空腹胰島素(fasting insulin，F(xiàn)INS)，餐后2 h 胰島素(2 hours fasting insulin，2 hINS)、糖化血紅蛋白(glycohemoglobin，HbA1c)。以上指標(biāo)均在我院檢驗(yàn)科以及核醫(yī)學(xué)科進(jìn)行檢測(cè)，血漿血糖用葡萄糖氧化酶法測(cè)定，胰島素、C肽用放免法測(cè)定，其他生化指標(biāo)用酶法測(cè)定。且執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)均以我院為參考。②物理指標(biāo)檢測(cè):BMI的測(cè)量均按照1994年全國(guó)普查統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，體重(W)身高(H)測(cè)量時(shí)不穿鞋只穿單衣，BMI=W/H2(kg/m2)。體重不足:BMI≤18.5 kg/m2;體重正常:18.5 kg/m2≤BMI≤22.9 kg/m2;體重超重:23.0 kg/m2≤BM I≤24.9 kg/m2;Ⅰ級(jí)肥胖:25.0 kg/m2≤BMI≤29.9 kg/m2;Ⅱ級(jí)肥胖:30.0 kg/m2≤ BMI。腰圍(W)測(cè)定:站立位用軟尺在肋下緣至髂嵴中點(diǎn)測(cè)定。臀圍(H)測(cè)定:取股骨最寬部。腰臀圍比(WHR):W/H。③綜合強(qiáng)化干預(yù)組在用藥后每3個(gè)月后復(fù)查肝腎功能，密切關(guān)注其有無(wú)不良反應(yīng)。干預(yù)治療達(dá)6個(gè)月后2組均復(fù)查上述所有指標(biāo)。

1.2.3 胰島素抵抗指數(shù)、胰島素分泌指數(shù)計(jì)算:胰島素抵抗指數(shù)(insulin resistance index，HOMA-IR)=FPG(mmol/L)× FPG(mU/L)/22.5;胰島素分泌指數(shù)(insulin secretion index，HOMAIS)=20×FPG/(FPG －3.5)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析應(yīng)用SPSS 10.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，2組間各指標(biāo)率的比較用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組干預(yù)前后各指標(biāo)的變化 單純生活干預(yù)組的研究對(duì)象，在經(jīng)過(guò)健康教育干預(yù)其生活方式:控制飲食、加強(qiáng)體育鍛煉后，BMI、WHR、HbAlc、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FINs、2 hINs等指標(biāo)都有不同程度的降低(P ＞0.05)。而綜合強(qiáng)化干預(yù)組在給受試者予以鹽酸二甲雙胍治療后，BMI、WHR、HDL-C、HbAlc、UA、TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG、2 hPG、FINs、2 hINs等指標(biāo)均發(fā)生了明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組干預(yù)前后各指標(biāo)的變化n=30，±s

表1 2組干預(yù)前后各指標(biāo)的變化n=30，±s

注:與治療前比較，*P ＜0.05;與綜合強(qiáng)化干預(yù)組比較，#P ＜0.05

組別 BMI(kg/m2)FPG(mmol/L)FINS(mU/L)(mU/L) TC(%) TG(mmol/L) LDL-C(mmol/L)2HINS HDL-C(mmol/L)HOMR-IR HOMR-IS綜合強(qiáng)化干預(yù)組治療前 28.0 ±2.1 5.3 ±0.4 13 ±5 32 ±9 5.30 ±2.1 2.4 ±0.4 2.7 ±4.7 32 ±9 2.8 ±2.1 64 ±8治療后 24.1 ±1.5*# 5.0 ±0.6*# 10 ±5*# 37 ±10 5.34 ±1.5*# 2.3 ±0.6*# 2.7 ±5.5*# 37 ±10 2.7 ±1.0*# 65 ±5*#單純生活干預(yù)組治療前 8.9 ±1.7 9.2 ±0.1 13 ±6 28 ±10 5.31 ±1.7 2.4 ±0.6 2.8 ±6.5 28 ±10 2.8 ±1.7 639 ±6治療后 6.7 ±1.4# 6.4 ±0.8# 10 ±4# 23 ±12 4.98 ±1.4# 2.0 ±0.8# 2.3 ±3.8# 23 ±12 2.0 ±1.4# 68 ±9#

空腹血糖受損人群?jiǎn)渭兩罡深A(yù)組HOMA-IR和HOMA-IS在干預(yù)后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05);而綜合強(qiáng)化干預(yù)組HOMA-IR和HOMA-IS在干預(yù)后有差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。見(jiàn)表 1。

2.2 其他 在研究過(guò)程中，患者的依從性均相對(duì)較好，無(wú)失訪(fǎng)人員。60例患者沒(méi)有發(fā)現(xiàn)因過(guò)敏或不適而換用其他治療方案的患兒。另外，2組人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、生化基線(xiàn)特征相似。

3 討論

1997年WHO將肥胖定義為一種疾病，目前在我國(guó)物質(zhì)生活水平提高的條件下，肥胖已經(jīng)成為影響人類(lèi)健康的全球性的公共衛(wèi)生問(wèn)題之一，肥胖和機(jī)體的代謝紊亂互為因果，而兒童肥胖的代謝紊亂發(fā)生時(shí)間早，如果不加以干預(yù)，導(dǎo)致成人后心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能更大，預(yù)后可能更差。

兒童肥胖的代謝紊亂與成人肥胖代謝紊亂有相似的特點(diǎn)，可能與成人代謝紊亂具有類(lèi)似的病理過(guò)程，同時(shí)，肥胖與MS的關(guān)系也互為因果，形成對(duì)健康構(gòu)成嚴(yán)重危害的惡性代謝紊亂過(guò)程［3］，部分研究已經(jīng)證實(shí):肥胖兒童易出現(xiàn)胰島素分泌偏多，同時(shí)又存在胰島素抵抗(insulin resistance)［4］，脂肪細(xì)胞膜上胰島素受體不敏感且脂肪細(xì)胞單位面積的胰島素受體密度減少，進(jìn)一步的高胰島素血癥(hyperinsulinemia)會(huì)導(dǎo)致糖尿量異常(impaired glucose tolerance)，最終發(fā)展至糖尿病(diabetes mellitus)［5］;肥胖兒童血脂高，血漿黏度大，血流緩慢，從而導(dǎo)致心血管疾?。?］。也有研究表明，兒童肥胖不僅對(duì)兒童時(shí)期的健康有明顯影響，而且與成人時(shí)期常見(jiàn)疾病的發(fā)生有密切關(guān)系。二甲雙胍通過(guò)減少肝糖輸出、增加胰島素敏感性等機(jī)制達(dá)到降低血糖的效果;還可以通過(guò)減少攝食使體重下降，而減重的益處不僅能使血糖得到控制，還能改善血脂，從而降低心血管危險(xiǎn)性。近期研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍降糖新機(jī)制，Green等［6］觀察到二甲雙胍能顯著降低ob/ob糖尿病小鼠血漿二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)活性，進(jìn)一步促進(jìn)外源性胰升糖素樣肽-1(GLP-1)的降血糖和促胰島素釋放作用。本研究也得出了同樣的結(jié)論，在飲食控制和運(yùn)動(dòng)的基礎(chǔ)上使用二甲雙胍，能明顯降低BMI、血糖(FPG、2 hPG)、血脂(TC、TG、LDL-C)、FINS(P ＜0.01)，與對(duì)照組比較亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，而對(duì)照組治療后除 FPG、2 hPG、FINS與治療前有差異外(P ＜0.05 或 ＜0.01)，其余指標(biāo)較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，表明僅僅依靠飲食控制和運(yùn)動(dòng)治療對(duì)單純性肥胖患者的效果并不明顯，二甲雙胍可以有效降低BMI、血糖、血脂等指標(biāo)。

兒童肥胖的影響因素是復(fù)雜的，是多種因素共同作用的結(jié)果，至今尚未完全闡明，對(duì)兒童肥胖代謝紊亂的治療原則應(yīng)該是以生活方式干預(yù)和藥物干預(yù)相結(jié)合為基礎(chǔ)，開(kāi)展以運(yùn)動(dòng)為基礎(chǔ)，加上行為矯正、飲食調(diào)整和健康教育，國(guó)內(nèi)外大量研究也主要傾向于從不同層次上進(jìn)行綜合干預(yù)［7，8］，干預(yù)方法主要的有:(1)肥胖咨詢(xún)和減肥門(mén)診;(2)以家庭為基礎(chǔ)的行為教育療法;(3)以學(xué)校為基礎(chǔ)的肥胖教育干預(yù);(4)以社區(qū)為基礎(chǔ)的肥胖教育干預(yù)。其中，以家庭為基礎(chǔ)的行為教育療法是目前被公認(rèn)較為有效的治療兒童肥胖方法［9］，父母的生活方式和運(yùn)動(dòng)習(xí)慣，以及對(duì)孩子的健康教育對(duì)兒童肥胖的發(fā)生有很大影響。兒童肥胖代謝紊亂重在預(yù)防，減輕體質(zhì)量可增加機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低血漿胰島素濃度，為孩子創(chuàng)造一個(gè)避免發(fā)胖以及控制肥胖的健康的生活模式，支持、監(jiān)督、鼓勵(lì)孩子養(yǎng)成正確的行為方式是關(guān)鍵一環(huán)［10］。

肥胖兒童和青少年使用二甲雙胍可適度抑制肥胖和2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)因子，包括:BMI、FINS水平，但是尚無(wú)直接大型循證證據(jù)表明二甲雙胍是否可用于預(yù)防青少年兒童肥胖以及青少年患上糖尿病等MS相關(guān)疾病。

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