吳廣輝 藺嫦燕* 陳 琛 侯曉彤 李海洋

(1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院-北京心肺血管疾病研究所生物醫(yī)學(xué)工程研究室，北京 100029;2.蘇州同心醫(yī)療器械有限公司，蘇州 215125;3.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院體外循環(huán)科，北京 100029;4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心臟外科，北京 100029)

近幾年，國(guó)外在臨床上應(yīng)用心室輔助裝置逐年增多，成為臨床治療急重癥心力衰竭的一種重要手段［1］。心室輔助裝置主體血泵的研制經(jīng)歷了3個(gè)階段。第1代血泵為搏動(dòng)泵，由于其體積大、零部件多等缺點(diǎn)已經(jīng)基本淘汰;第2代血泵為恒流泵，以有軸承葉片泵為主。第2代血泵以其體積小、重量輕等優(yōu)點(diǎn)成為目前國(guó)外血泵應(yīng)用的重點(diǎn)，目前國(guó)外臨床主要應(yīng)用的Heart-MateⅡ(Thoratec，美國(guó))和 Jarvik 2000(Jarvik Heart，美國(guó))就是這類血泵，其中HeartMateⅡ全球應(yīng)用已經(jīng)多達(dá)6 000多例;第3代血泵也是恒流泵，采用磁懸浮驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)，即血泵葉輪在驅(qū)動(dòng)血液過程中與血泵內(nèi)壁無任何機(jī)械觸點(diǎn)。這種葉輪的磁力或液力無軸承磁浮是血泵研制的重大進(jìn)展。由于沒有軸承，3代血泵比2代血泵有更好的血液相容性和更長(zhǎng)的壽命，是近幾年國(guó)際上血泵研究的熱點(diǎn)。目前可見報(bào)道的這種血泵有采用液力懸浮驅(qū)動(dòng)的HVAD(HeartWare Inc，美國(guó))［2］，以及采用磁力懸浮驅(qū)動(dòng)的Levacor(World Heart，美國(guó))［3］和 DuraHeart(泰爾茂，美國(guó))［4］等。本課題組牽頭小組蘇州同心醫(yī)療器械有限公司把握國(guó)際血泵研發(fā)趨勢(shì)，研制出采用磁力懸浮驅(qū)動(dòng)的第3代血泵同心VAD。

左心輔助裝置研制主要包括裝置設(shè)計(jì)、臨床前試驗(yàn)和臨床試驗(yàn)3個(gè)方面。臨床前試驗(yàn)又分為體外模擬實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)2個(gè)部分。體外模擬實(shí)驗(yàn)主要是通過自制模擬實(shí)驗(yàn)臺(tái)進(jìn)行體外評(píng)價(jià)，并采用相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)(如主體血泵水力學(xué)性能以及溶血性能、血泵血液接觸材料的生物相容性測(cè)試等)。體外評(píng)價(jià)用于檢驗(yàn)血泵設(shè)計(jì)性能是否可以滿足生理要求。動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)則評(píng)價(jià)血泵在體可靠性，血泵綜合性能等。對(duì)于可植入式血泵，在正式血泵加工前，血泵植入方式以及植入后對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心室及周圍臟器功能是否產(chǎn)生不良影響，都是需要驗(yàn)證的問題。本研究對(duì)血泵穩(wěn)定性、主體血泵溶血性能及可植入性進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。

1 材料和方法

1.1 材料

1)血泵:實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的心室輔助裝置主體血泵見圖1，為磁懸浮式離心血泵。血泵血液接觸面采用了目前與血液相容性較好的鈦合金材料，血泵質(zhì)量約350 g左右。

圖1 血泵主體圖Fig.1 The body of the pump

用于可植入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的模擬血泵見圖2。模擬血泵按照與實(shí)際血泵幾何尺寸1:1的比例制作，材料主要為鋁合金，重量約250 g。

圖2 模擬主體血泵Fig.2 The mock pump

2)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物:實(shí)驗(yàn)動(dòng)物為綿羊，均為雄性，體質(zhì)量均在55 kg左右，身體狀況良好，無發(fā)燒、咳嗽等癥狀。由北京平谷模擬醫(yī)院提供〔動(dòng)物許可證號(hào):SYXK(京)2010-0019〕。

3)儀器:溶血實(shí)驗(yàn)儀器:取血袋(生復(fù)200 mL采血袋，長(zhǎng)春泰爾茂醫(yī)療器具有限公司)、儲(chǔ)血器(CPDA血液保存袋500 mL，北京博德桑特輸采血器材科技開發(fā)公司)、流量計(jì)(SM6000，易福門電子)、壓力計(jì)(MMBPTSA20，北京天地和協(xié)科技有限公司)、肝素化體外循環(huán)用管道(西京醫(yī)療用品有限公司，西安)、紫外分光光度儀(752z，北京光學(xué)儀器廠);動(dòng)物實(shí)驗(yàn)儀器:麻醉機(jī)(Aeon7200，北京誼安醫(yī)療系統(tǒng)股份有限公司)、心電監(jiān)護(hù)儀(RSM-4101K，NIHON KOHDEN，日本)、麻醉器械直喉鏡，氣管插管，吸痰器，手電筒等。

1.2 方法

1)血泵H-Q曲線:血泵流體力學(xué)性能實(shí)驗(yàn)測(cè)試通過體外模擬實(shí)驗(yàn)臺(tái)測(cè)試，驅(qū)動(dòng)介質(zhì)為0.9%氯化鈉注射液和甘油混合液，通過實(shí)驗(yàn)繪制出血泵的壓力流量H-Q曲線。

2)血泵穩(wěn)定性試驗(yàn):血泵常溫下驅(qū)動(dòng)蒸餾水30 d，觀察血泵轉(zhuǎn)速、驅(qū)動(dòng)電流等變化情況，以及有無卡泵和滲漏等情況發(fā)生。

3)血泵溶血實(shí)驗(yàn):本研究血泵對(duì)血液的破壞程度通過體外溶血實(shí)驗(yàn)測(cè)定。實(shí)驗(yàn)中，為了減少由于管道接口等原因引起的血液破壞，采用特制血袋作為儲(chǔ)血器，部分醫(yī)用體外循環(huán)管道作為循環(huán)管道。實(shí)驗(yàn)時(shí)流量計(jì)放置在出口管道，壓力計(jì)的管狀探頭分別置于血泵的前、后端，分別檢測(cè)循環(huán)回路的進(jìn)出口壓力。模擬圖詳見圖3。

圖3 體外溶血實(shí)驗(yàn)?zāi)M圖Fig.3 The mock circulation loop

實(shí)驗(yàn)前用醫(yī)用取血袋從實(shí)驗(yàn)羊頸靜脈取新鮮血液400～500 mL左右。將血液裝入特制貯血袋，連接血泵、壓力計(jì)、流量計(jì)到循環(huán)回路中同時(shí)排氣。調(diào)節(jié)阻尼閥及血泵轉(zhuǎn)速，使泵的輸出為:流量5 L/min左右，出入口壓力差為100 mmHg左右。實(shí)驗(yàn)中每次分別在血泵轉(zhuǎn)泵前、轉(zhuǎn)泵后 1、2、3、4、5、6 h 時(shí)取血樣樣本2 mL，測(cè)量樣本中血漿游離血紅蛋白含量(free hemoglobin，F(xiàn)HB)和紅細(xì)胞壓積(HCt)。最后通過公式計(jì)算出血泵運(yùn)轉(zhuǎn)過程中的標(biāo)準(zhǔn)溶血指數(shù)(normal index of hematolysis，NIH)。

標(biāo)準(zhǔn)溶血指數(shù)NIH［5］的計(jì)算公式是:

這里，ΔFHB為測(cè)試時(shí)間間隔內(nèi)FHB的增量值(g/L);V:總循環(huán)容量(L);HCt:紅細(xì)胞壓積(%);Q:血泵流量(L/min);T:測(cè)試間隔時(shí)間(min)。

4)血泵可植入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn):實(shí)驗(yàn)羊術(shù)前直立狀態(tài)下拍胸片。實(shí)驗(yàn)羊常規(guī)全身麻醉后，進(jìn)行氣管插管，用呼吸機(jī)輔助呼吸，右側(cè)臥位，術(shù)前拍胸片。手術(shù)由左側(cè)第5肋間開胸，血泵與左心尖通過特制縫合袖套連接，術(shù)中選擇合適縫合袖套縫合于左心尖，采用特制挖心工具于左心尖開孔，連接模擬血泵入口。血泵出口連接于升主動(dòng)脈。術(shù)后待羊蘇醒后直立時(shí)再拍胸片。對(duì)比術(shù)前以及術(shù)后胸片，觀察血泵植入后對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心腔占位的影響。

2 結(jié)果

2.1 壓力流量曲線

體外模擬實(shí)驗(yàn)繪制H-Q曲線如圖4所示。設(shè)計(jì)需求血泵提供壓力100 mmHg，流量5 L/min的輔助。由圖可以看出血泵實(shí)際轉(zhuǎn)速在2 800 r左右時(shí)，流量可以達(dá)到5 L/min，壓力可以達(dá)到110 mmHg，可以很好的滿足設(shè)計(jì)需求。

圖4 血泵在不同轉(zhuǎn)速下的流量壓力曲線Fig.4 The H-Q curve of the pump

2.2 血泵穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)驗(yàn)血泵一個(gè)月不間斷工作沒有卡泵和掉轉(zhuǎn)現(xiàn)象發(fā)生。

2.3 溶血實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本實(shí)驗(yàn)血泵測(cè)得的標(biāo)準(zhǔn)溶血指數(shù)NIH值為(0.008 ±0.002)g/100 L，溶血性能良好。

圖5為有記錄的一組血泵溶血實(shí)驗(yàn)中打血6 h實(shí)際工作轉(zhuǎn)速變化圖，血泵轉(zhuǎn)速維持在3 018轉(zhuǎn)左右，轉(zhuǎn)速平穩(wěn)，6 h打血實(shí)驗(yàn)沒有卡泵、掉轉(zhuǎn)和滲漏等機(jī)械故障發(fā)生。

圖5 血泵轉(zhuǎn)速變化圖Fig.5 The speed variation of the pump

2.4 可植入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果

可植入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)羊均在關(guān)胸后2～4 h內(nèi)蘇醒。實(shí)驗(yàn)羊1術(shù)前直立胸片見圖6A，術(shù)后直立胸片見圖6B。實(shí)驗(yàn)羊2術(shù)前直立胸片見圖7A，術(shù)后直立胸片見圖7B。可以看出，血泵植入動(dòng)物胸腔對(duì)心室及周圍臟器沒有占位影響，因而可以進(jìn)行下一步動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)。通過可植入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也確定了入口插管長(zhǎng)度。實(shí)驗(yàn)也為將來實(shí)體血泵在體實(shí)驗(yàn)積累了一定經(jīng)驗(yàn)。

3 討論

美國(guó)食品藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已經(jīng)批準(zhǔn)通過了幾種商業(yè)化的血泵用于臨床，如 ELA Ovatio CRT-D System(2008 年)、Thoratec HeartMate Ⅱ LVAS(2008 年)、DeBakey VADChild(2004年)和 HeartMateSNAP-VE LVAS(2002年)［6］。近年來，國(guó)外心室輔助裝置在臨床上的應(yīng)用逐年增多。目前國(guó)內(nèi)還沒有自主研發(fā)的可應(yīng)用于臨床的商業(yè)化血泵，盡管有的血泵也做了臨床試驗(yàn)［7］，但是都沒有產(chǎn)業(yè)化的趨勢(shì)。隨著我國(guó)心臟外科學(xué)的發(fā)展，以及國(guó)民收入水平的不斷提高，對(duì)治療心臟手術(shù)后不能脫離體外循環(huán)機(jī)、急性心源性休克、頑固性左心衰或不易控制的致命性心律紊亂及心臟移植橋梁過渡等患者應(yīng)用小型化、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單的心室輔助裝置將日漸成為一種趨勢(shì)。國(guó)內(nèi)目前急需可靠的通過藥監(jiān)局認(rèn)證的心室輔助裝置進(jìn)入臨床，為國(guó)人造福。

心室輔助裝置主體血泵最基本的特性是具有良好的血液相容性能，即減少或避免其對(duì)接觸血液的有形成分的破壞。對(duì)于任何一種心室輔助裝置來說，要應(yīng)用于臨床，其主體血泵必須具有良好的血液相容性。葉片泵的溶血主要是由于葉輪剪切力對(duì)血液紅細(xì)胞的作用產(chǎn)生。通常用標(biāo)準(zhǔn)溶血指數(shù)(NIH)衡量，NIH代表血泵在單位時(shí)間內(nèi)泵出100 L壓積標(biāo)準(zhǔn)化后血液中產(chǎn)生的FHB克數(shù)，單位為(g/100 L)。本研究血泵采用目前國(guó)際上3代血泵的磁懸浮技術(shù)，很好地克服了血泵對(duì)血液的破壞，溶血性能良好。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本實(shí)驗(yàn)磁懸浮血泵的穩(wěn)定性、流體力學(xué)性能和血液相容性能良好，血泵植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物胸腔對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心室及周圍臟器沒有很大影響。提示血泵可以進(jìn)行下一步動(dòng)物在體實(shí)驗(yàn)研究。

目前國(guó)外使用較多的心室輔助裝置主體血泵植入方式是左心尖—血泵—主動(dòng)脈，這種輔助植入方式可以很好輔助衰竭的心臟，手術(shù)操作也相對(duì)簡(jiǎn)單，如HeartMate、DeBakey血泵等。本實(shí)驗(yàn)心室輔助裝置主體血泵設(shè)計(jì)也采用這種方式植入。由于血泵入口插入左心尖，所以在血泵正式應(yīng)用到在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)之前要確定入口插管長(zhǎng)度。入口插管太長(zhǎng)可能累及二尖瓣，也可能使插管與心室連接部位形成流動(dòng)死區(qū)進(jìn)而產(chǎn)生血栓;血泵入口插管太短，則會(huì)產(chǎn)生入口吸壁等不良后果。血泵心腔占位實(shí)驗(yàn)可以驗(yàn)證血泵植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心腔的可能性，以及植入后對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心臟以及周圍組織有無占位影響，同時(shí)為下一步在體長(zhǎng)期存活動(dòng)物實(shí)驗(yàn)積累經(jīng)驗(yàn)。

在溶血實(shí)驗(yàn)后進(jìn)行的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確定了植入血泵心尖入口插管長(zhǎng)度，以及植入后對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物心腔占位影響。血泵30 d打水實(shí)驗(yàn)，以及溶血和可植入性動(dòng)物實(shí)驗(yàn)都證實(shí)本實(shí)驗(yàn)研制血泵有較好的安全性和可靠性，但是血泵整體工作性能，植入實(shí)驗(yàn)動(dòng)物血栓以及在體可靠性還有待于下一步實(shí)際研制血泵在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。

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［5］ASTM F1841-97(2005)Standard Practice for Assessment of Hemolysis in Continuous Flow Blood Pumps［EB/OL］.(2005-01-01)［2011-09-02］.http:∥www.astm.org/Standards/F1841.htm.

［6］Recently-ApprovedDevices［EB/OL］. (2010-04-06)［2011-09-02］.http:∥ www.fda.gov/MedicalDevices/ProductsandMedicalProcedures/DeviceApprovalsandClearances/Recently- ApprovedDevices/default.htm.

［7］錢坤喜，曾培，茹偉民，等.臨床用葉輪式心室輔助裝置的改進(jìn)與完善［J］.中國(guó)生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào)，2000，19(4):102-104.