王 琳 李 瑛 林學(xué)正

(浙江省臺(tái)州市中心醫(yī)院麻醉科,臺(tái)州 318000)

手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)引起術(shù)后疼痛,產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)和炎癥反應(yīng)。Dahl等[1]提出超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激作用在機(jī)體之前采取措施,防止外周和中樞神經(jīng)的敏感化,減輕或消除傷害性刺激引起的疼痛。環(huán)氧化酶抑制劑可以通過(guò)降低外周環(huán)氧化酶(COX)和前列腺素合成酶活性,減少痛覺神經(jīng)對(duì)內(nèi)源性炎性因子的反應(yīng),抑制外周敏感化,從而達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的目的。帕瑞昔布鈉是一種新型非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥,具有抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛作用。本研究旨在探討帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛對(duì)腹腔鏡膽囊切除術(shù)患者術(shù)后炎性細(xì)胞因子、應(yīng)激激素的影響和術(shù)后鎮(zhèn)痛效果。

1 臨床資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),并與患者簽署知情同意書。2010年 3～9月選擇我院擇期腹腔鏡膽囊切除術(shù)病人 60例(膽囊息肉樣病變 27例,膽囊結(jié)石 33例),年齡 35～57歲,體重 43～76 kg,ASAⅠ～Ⅱ級(jí),無(wú)消化性潰瘍、心血管病史,術(shù)前 24 h未使用阿片類藥物和非甾體類鎮(zhèn)痛藥。按隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分為 2組：研究組(帕瑞昔布鈉組)和對(duì)照組(生理鹽水組),每組 30例。2組患者性別、年齡、BMI、ASA分級(jí)、病變類型差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),有可比性,見表1。

表1 2組一般資料比較(±s)

表1 2組一般資料比較(±s)

組別 年齡(歲) 性別男 女BMI ASA分級(jí) 病變類型Ⅰ級(jí) Ⅱ級(jí) 膽囊結(jié)石 膽囊息肉樣病變研究組(n=30) 46.3±9.4 14 16 22.13±3.72 19 11 13 17對(duì)照組(n=30) 45.2±10.1 15 15 22.42±3.01 20 10 14 16 t(χ2)值 t=0.437 χ2=0.067 t=-0.291 χ2=0.073 χ2=0.067 P值 0.664 0.796 0.773 0.787 0.796

1.2 方法

術(shù)前常規(guī)禁食、禁飲,無(wú)術(shù)前用藥。患者入室后監(jiān)測(cè)血壓、脈搏、心電圖、血氧飽和度。于麻醉開始前 30 min研究組靜脈注射帕瑞昔布鈉(批號(hào)：A06U0,Pfizer公司,美國(guó))40mg,用生理鹽水稀釋成2 ml。對(duì)照組靜脈注射生理鹽水 2 ml。麻醉誘導(dǎo)以芬太尼 3μg/kg,丙泊酚 1.5～2.0 mg/kg,羅庫(kù)溴銨0.9mg/kg;氣管插管后行機(jī)械通氣,術(shù)中以七氟烷1.5%～2.5%吸入加瑞芬太尼 0.15～0.2 μg?kg-1? min-1維持,術(shù)中間斷注射羅庫(kù)溴銨維持肌松。手術(shù)結(jié)束后靜脈給予新斯的明 1mg和阿托品 0.5 mg拮抗殘余肌松作用。待潮氣量 ＞6 ml/kg,頻率 ＞12次/min,呼氣末二氧化碳分壓 ＜45mm Hg,呼之睜眼并對(duì)指令做出正確反應(yīng)后拔管。

1.3 觀察指標(biāo)

分別在注射帕瑞昔布鈉或生理鹽水前 10 min(T1)、術(shù)后即刻 (T2)、術(shù)后 6 h(T3)、術(shù)后 12 h(T4)、術(shù)后 24 h(T5)抽取靜脈血樣,采用放射免疫法測(cè)定標(biāo)本血漿 P物質(zhì),酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)雙抗體夾心法測(cè)定白細(xì)胞介素 -6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α),高效液相色譜 -電化學(xué)法測(cè)定血漿腎上腺素(E)、去甲腎上腺素(NE)。手術(shù)結(jié)束 24 h內(nèi)隨訪,采用視覺模擬評(píng)分法(VAS)評(píng)價(jià)術(shù)后 1、2、4、6、8、12、24 h的鎮(zhèn)痛效果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用 SPSS11.0軟件包進(jìn)行分析,計(jì)量資料以均值 ±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,組內(nèi)比較采用單因素方差分析,組間比較采用獨(dú)立樣本 t檢驗(yàn),計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn),P＜0.05確定為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 炎性因子和應(yīng)激激素比較

研究組血 P物質(zhì)濃度在術(shù)后即刻(T2)、術(shù)后 6 h(T3)、術(shù)后 6 h(T4)均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。研究組血漿 IL-6和 TNF-α濃度在術(shù)后即刻(T2)、術(shù)后 6 h(T3)和 12 h(T4)均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。研究組血漿 E、NE濃度在術(shù)后即刻(T2)和術(shù)后 6 h(T3)顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。見表2。 TNF-α、IL-6、P物質(zhì)、E、NE組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)之間差異有顯著性(P＜0.05)。

2.2 鎮(zhèn)痛指標(biāo)

研究組術(shù)后 1、2、4、6、8、12 h靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的VAS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。術(shù)后 24 h 2組靜態(tài) VAS評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),動(dòng)態(tài) VAS評(píng)分研究組顯著低于對(duì)照組(P＜0.05),見表3。

3 討論

腹腔鏡膽囊切除術(shù)與開腹膽囊切除術(shù)相比,具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、住院時(shí)間短等優(yōu)點(diǎn),但術(shù)中內(nèi)臟的牽拉和 CO2氣腹等因素仍會(huì)對(duì)機(jī)體造成應(yīng)激反應(yīng),引起術(shù)后疼痛,激發(fā)免疫、神經(jīng)系統(tǒng)等病理生理的改變。

表2 2組患者各時(shí)點(diǎn)血 TNF-α、IL-6、P物質(zhì)、E、NE的濃度比較(±s)

表2 2組患者各時(shí)點(diǎn)血 TNF-α、IL-6、P物質(zhì)、E、NE的濃度比較(±s)

觀察指標(biāo) 組別 T1 T2 T3 T4 T5 F,P值TNF-α 對(duì)照組(n=30) 28.13±1.38 60.04±5.12 75.52±6.11 61.62±7.21 34.14±6.32 381.03,0.000(pg/ml) 研究組(n=30) 27.31±2.13 40.21±4.31 36.14±8.15 41.33±9.25 32.42±5.41 24.43,0.000 t,P值 1.770,0.082 16.231,0.000 21.175,0.000 9.476,0.000 1.132,0.262 IL-6 對(duì)照組(n=30) 15.76±8.44 67.41±12.03 96.25±36.51 60.51±10.09 30.14±16.21 79.15,0.000(pg/ml) 研究組(n=30) 16.31±5.31 48.43±10.13 61.87±12.31 42.35±11.18 26.52±10.13 95.13,0.000 t,P值 -0.302,0.764 6.610,0.000 4.887,0.000 6.605,0.000 1.037,0.304 P物質(zhì) 對(duì)照組(n=30) 92.23±9.11 139.42±6.05 146.67±5.11 138.61±4.51 120.14±8.22 309.98,0.000(pg/ml) 研究組(n=30) 91.21±8.02 101.66±8.16 119.51±10.13 130.12±10.13 116.63±9.21 84.20,0.000 t,P值 0.460,0.647 20.360,0.000 13.111,0.000 4.194,0.000 1.557,0.125 E 對(duì)照組(n=30) 231±132 899±165 765±142 308±121 250±119 160.51,0.000(pmol/L) 研究組(n=30) 253±120 521±133 425±125 296±131 235±123 27.19,0.000 t,P值 -0.598,0.552 9.769,0.000 9.844,0.000 0.369,0.714 0.480,0.633 NE 對(duì)照組(n=30) 1298±582 2088±510 1768±442 1313±483 1292±503 15.32,0.000(pmol/L) 研究組(n=30) 1352±535 1699±465 1323±376 1308±506 1252±496 4.17,0.000 t,P值 -0.374,0.710 3.087,0.003 4.200,0.000 0.039,0.969 0.310,0.758

表3 2組患者 VAS比較

在生理狀態(tài)下,促炎細(xì)胞因子 (TNF-α、IL-1、IL-6和 IL-8)和抗炎細(xì)胞因子 (IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和 TGF-β)處于脆弱的平衡,這種平衡很容易被手術(shù)創(chuàng)傷等異常情況打破。傷害性刺激和促炎細(xì)胞因子之間存在反饋級(jí)聯(lián)效應(yīng),疼痛體驗(yàn)可以使促炎細(xì)胞因子水平升高。目前認(rèn)為,TNF-a和 IL-6是在手術(shù)或創(chuàng)傷早期到達(dá)最早,而且是最敏感的組織損傷標(biāo)志,升高的水平與組織損傷的程度密切相關(guān)。另外,手術(shù)創(chuàng)傷也可導(dǎo)致受損害的 Aδ和 C纖維釋放 P物質(zhì),脊髓內(nèi) P物質(zhì)含量變化,影響傷害性信息的傳遞;還可以激活鄰近的傷害性感受器[2],導(dǎo)致 P物質(zhì)進(jìn)一步釋放和更多傷害感受器的激活。P物質(zhì)加強(qiáng)花生四烯酸的代謝,促進(jìn)人外周血單核細(xì)胞釋放 IL-1、IL-6及 TNF-α,促進(jìn)干擾素 IFN-γ的合成和分泌,間接調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞與 T細(xì)胞間的識(shí)別、抗原加工及提呈等過(guò)程[3]。P物質(zhì)、TNF-α和 IL-6三者之間可能有相互作用[4]。大量研究表明,非甾體類抗炎藥(NSAIDs)的共同作用機(jī)制主要是通過(guò)抑制前列腺素(PGs)合成環(huán)氧化酶(COX),影響花生四烯酸代謝,減少或阻斷前列腺素的合成實(shí)現(xiàn)其抗炎作用。COX-1在外周和中樞均有表達(dá),而COX-2主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng),細(xì)胞因子、生長(zhǎng)因子、疼痛和炎癥介質(zhì)等上調(diào) COX-2后可成為外周產(chǎn)生 PGs的主要酶。選擇性 COX-2抑制劑具有免疫調(diào)節(jié)作用,能通過(guò)抑制單核/巨噬細(xì)胞的活化、增殖,減少 TNF-α、IL-6的產(chǎn)生。

帕瑞昔布鈉對(duì) COX-2的抑制作用是 COX-1的28 000倍。術(shù)前給予本藥主要通過(guò)抑制中樞COX-2來(lái)發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[5,6]。帕瑞昔布鈉是伐地昔布的酰胺前體化合物,靜脈注射后可迅速被肝臟羧酸酯酶水解成伐地昔布[7],阻斷花生四烯酸合成 PGs而發(fā)揮抗炎鎮(zhèn)痛作用。研究組術(shù)前 30 min單次靜脈注射帕瑞昔布鈉 40 mg,血 P物質(zhì)濃度的降低在術(shù)后即刻(T2)和術(shù)后 6 h(T3)顯著低于對(duì)照組(P＜0.05),血漿 IL-6和 TNF-α濃度在術(shù)后即刻(T2)、術(shù)后 6 h(T3)、12 h(T4)均低于對(duì)照組(P＜0.05),證實(shí)使用帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛后能減少腹腔鏡膽囊切除手術(shù)后炎性因子的釋放。

腎上腺素、去甲腎上腺素經(jīng)常作為手術(shù)應(yīng)激指標(biāo)。應(yīng)激時(shí)神經(jīng)系統(tǒng)的表達(dá)主要是通過(guò)交感 -腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的作用。創(chuàng)傷數(shù)秒鐘后體內(nèi)兒茶酚胺釋放立即增加。應(yīng)激情況下腎上腺髓質(zhì)的分泌較靜止?fàn)顟B(tài)甚至可增加 100倍左右,以滿足代謝需要。這些激素血漿濃度的增加與手術(shù)應(yīng)激的程度成比例。Hubbard等[8]認(rèn)為術(shù)后疼痛只是產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)的“第 2位因素”。創(chuàng)傷區(qū)域直接釋放的各炎性介質(zhì)可激活花生四烯酸代謝途徑、補(bǔ)體系統(tǒng)和細(xì)胞因子系統(tǒng),從而引起應(yīng)激反應(yīng)。阻止應(yīng)激反應(yīng)的發(fā)生不僅要將手術(shù)部位的交感和軀體感受傳入通道完全阻滯,還需阻斷有害的炎癥反應(yīng)。帕瑞昔布鈉可以選擇性地蓄積在炎癥組織及血管損傷部位,減輕手術(shù)創(chuàng)傷所致的炎癥反應(yīng)和組織水腫,阻斷受傷部位的痛覺向脊髓的傳導(dǎo),從而發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。帕瑞昔布鈉靜脈注射后 7～13min出現(xiàn)可感知的止痛作用,23～39min產(chǎn)生具有臨床意義的止痛,2 h內(nèi)達(dá)到最大效果,鎮(zhèn)痛作用可維持 6～12 h[9]。其較傳統(tǒng)的 NSAIDs胃腸道安全性高,對(duì)血小板影響輕微,不影響出血時(shí)間[10]。本研究結(jié)果顯示,研究組術(shù)后即刻和術(shù)后 6 h血漿腎上腺素、去甲腎上腺素水平顯著低于對(duì)照組(P＜0.05)。研究組術(shù)后 1、2、4、6、8、12 h靜態(tài)和動(dòng)態(tài)的 VAS評(píng)分均比對(duì)照組低(P＜0.05)。提示術(shù)前靜脈注射帕瑞昔布鈉,可對(duì)手術(shù)傷害性感受加以阻滯,通過(guò)對(duì)周圍性致敏和中樞性致敏的抑制達(dá)到超前鎮(zhèn)痛的作用,并且可有效緩解術(shù)后應(yīng)激性激素的釋放。

綜上所述,腹腔鏡膽囊切除手術(shù)術(shù)前預(yù)先給予帕瑞昔布鈉超前鎮(zhèn)痛,可減少術(shù)后炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生,降低應(yīng)激激素的釋放,提高術(shù)后鎮(zhèn)痛質(zhì)量,有利于術(shù)后恢復(fù)。

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