高 峰，黃祥忠，沈 煒，任冬青，韓 進(jìn)

(東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院，江蘇江陰 214400)

經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(TACE)是目前肝癌非外科手術(shù)治療的首選方法，但其遠(yuǎn)期療效并不理想，腫瘤血管形成和側(cè)支循環(huán)建立是影響其療效的重要因素。重組人血管內(nèi)皮生長抑制素(恩度)是一種抗血管生成藥，具有廣泛的抗血管生成靶點(diǎn)。2008年 10月 ～2010年 11月，我們采用恩度聯(lián)合 TACE治療肝癌取得了較好效果?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期本院收治肝癌患者 40例，男31例 、女 9例，年齡 47～70歲、中位年齡 58歲 。所有患者經(jīng)組織學(xué)檢查證實(shí)為肝細(xì)胞型肝癌，或 AFP持續(xù)升高超過 400 ng/ml，并且具有典型影像學(xué)表現(xiàn)。40例中，TACE治療后 5例，外科根治術(shù)后復(fù)發(fā)12例，初治 23例?；颊呶丛邮芫植肯?、放療、化療、中醫(yī)中藥以及生物治療，無 TACE禁忌;肝功能 Child分級 A～B級，腎功能無明顯異常，病變局限在肝內(nèi)，占肝臟體積 ＜70%;門靜脈主干通暢，無膽管浸潤，KPS評分≤2分，無恩度禁忌證，心電圖正常，無嚴(yán)重高血壓。

1.2 方法 40例隨機(jī)分為單純 TACE組(對照組)和 TACE聯(lián)合靜脈用恩度組(聯(lián)合組)各 20例。TACE時(shí)將導(dǎo)管超選擇插入肝固有動(dòng)脈以遠(yuǎn)，化療藥物為奧沙利鉑 100 mg;碘油用量不超過 30 ml。恩度在 TACE前 2 d開始使用，連用 1周;使用方法:7.5 mg/m2混入 500 ml生理鹽水中，勻速靜脈點(diǎn)滴，維持3～4 h。各組治療 2個(gè)周期后進(jìn)行評價(jià)，比較術(shù)前及治療 2個(gè)周期后血液 AFP。TACE后 7 d復(fù)查生化、血常規(guī)，評價(jià)肝腎功能及骨髓抑制。按照WHO抗癌藥物急性及亞急性毒性反應(yīng)分度標(biāo)準(zhǔn)分為 0～Ⅳ度。術(shù)前術(shù)后行胸、腹部 CT檢查，計(jì)算治療 2個(gè)周期后腫瘤抑制率。按照實(shí)體瘤療效和毒性反應(yīng)評定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展 (PD)，以 CR+PR計(jì)算總有效率(RR)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用 SPSS16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，數(shù)據(jù)分析采用 t檢驗(yàn)或 χ2檢驗(yàn)。P≤0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后療效比較 聯(lián)合組 CR 0例，PR 4例，SD 13例，PD 3例，RR 20%;對照組 CR 0例，PR 3例，SD 10例，PD 7例 ，RR 20%;兩組 RR比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.277)。聯(lián)合組治療前后血液 AFP分別為(1 402.95±1 256.83)、(335.2±713.68)μmol/L，對照組分別為 (1 229.40±1 159.20)、(589.08±939.49)μmol/L;治療后兩組血液 AFP比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。所有病例隨訪至少 1年，無一例死亡;聯(lián)合組無肝外轉(zhuǎn)移，對照組出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移 4例，兩組肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。

2.2 術(shù)后不良反應(yīng)比較 兩組術(shù)后不良反應(yīng)有惡心嘔吐、骨髓抑制及肝腎功能損害，對癥處理后均恢復(fù)正常，兩組不良反應(yīng)情況比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

3 討論

近年來，經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞術(shù)已成為不能手術(shù)切除肝癌患者的首選治療方法，但是其遠(yuǎn)期療效并不理想，除腫瘤未能控制外，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是主要原因[1，2]。而影響腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要因素就是腫瘤新生血管的形成。研究表明[3]，如果缺乏新生血管，實(shí)體腫瘤不會(huì)超過 3 mm3。因此，新生血管是腫瘤生長和侵襲的必要條件，也是腫瘤增殖的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)。

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

血管內(nèi)皮生長抑制素最初是從鼠的成血管細(xì)胞瘤株中分離提純的一種內(nèi)源性糖蛋白，具有抗血管生成作用[4]。作為一種抗腫瘤新生血管的代表性藥物，恩度具有廣譜的抗腫瘤血管生成作用，表現(xiàn)在2個(gè)方面:①作用機(jī)制廣泛性:研究報(bào)道內(nèi)皮抑素廣泛調(diào)控血管生成的信號網(wǎng)絡(luò)，影響人類 12%基因組與血管生成相關(guān)的基因;②抗瘤譜廣譜性:實(shí)體瘤的發(fā)生發(fā)展都離不開新生血管的生成，所以腫瘤血管生成抑制劑在理論上適用于所有實(shí)體瘤。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明內(nèi)皮抑素可以抑制超過 65%的腫瘤類型[5]。

恩度較常見的不良反應(yīng)為心臟毒性，主要表現(xiàn)為心電圖 ST-T段及 T波改變。本研究恩度與 TACE聯(lián)合并未增加化療藥物不良反應(yīng)，但對于有心臟疾患和高血壓病未控制的患者，使用恩度時(shí)還是應(yīng)慎重和嚴(yán)密觀察。我們的做法是，患者在靜滴恩度時(shí)常規(guī)監(jiān)測生命體征，對于使用時(shí)出現(xiàn)任何可能與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)時(shí)，均應(yīng)立即停止繼續(xù)使用，并積極對癥處理。

肝細(xì)胞型肝癌屬于惡性的富血供實(shí)體瘤，它生長快，易發(fā)生肝內(nèi)播散和血行轉(zhuǎn)移者，此特點(diǎn)與腫瘤細(xì)胞有較強(qiáng)的誘導(dǎo)血管生成能力有關(guān)。介入治療后腫瘤血管再生導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移而影響介入治療效果一直是臨床上難以解決的問題[6]。本研究采用恩度聯(lián)合 TACE，術(shù)后 1年未發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移，說明恩度在抑制腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移方面具有顯著的作用。

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