唐紅梅，陳 鈁，朱世殊，董 漪，霍翠華

聚乙二醇干擾素即將a－干擾素與聚乙二醇分子連接起來(lái)，吸收入血后，代謝速度緩慢，t1/2為40～100 h，在用藥168 h后，聚乙二醇干擾素仍能維持較高的血濃度，因此可以每周1次給藥。在給藥后的1周內(nèi)，血中可維持恒定的干擾素濃度，因此對(duì)病毒的抑制作用也是持續(xù)性的［1］。但在治療過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一定的不良反應(yīng)，2003年7月—2008年6月我院對(duì)應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療的慢性乙、丙型肝炎兒童與成人的相關(guān)不良反應(yīng)進(jìn)行了對(duì)比研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2003年7月—2008年6月在解放軍302醫(yī)院感染五科住院且采用聚乙二醇干擾素治療者共364例，其中兒童167例 (兒童組)，成人197例 (成人組)。兒童組男131例，女36例;年齡5～16歲;乙型病毒性肝炎69例，丙型病毒性肝炎94例，乙型+丙型病毒性肝炎4例。成人組男133例，女64例;年齡＞16歲;乙型病毒性肝炎97例，丙型病毒性肝炎95例，乙型+丙型病毒性肝炎5例。患者均符合“全國(guó)病毒性肝炎防治方案”的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 方法 對(duì)應(yīng)用聚乙二醇干擾素治療［2］的成人或兒童患者進(jìn)行為期4周的觀察，觀察項(xiàng)目:體溫、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛頭暈、眼脹、眼眶痛、乏力、惡心、嘔吐、納差、皮疹及全身不適等。采用統(tǒng)一設(shè)計(jì)的表格對(duì)聚乙二醇干擾素治療者的反應(yīng)進(jìn)行記錄存檔。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)，p＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)種類 在聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中，成人出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為體溫升高 (占40.6%，80/197例)，其次為關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛、乏力、納差、惡心、嘔吐、全身不適、大便次數(shù)增加、胃部不適、眼脹、眼眶痛、皮疹、脫發(fā)、心慌、出汗、咽部發(fā)癢、嗜睡、煩躁、口干舌燥、睡眠欠佳、呃逆、耳鳴、消化不良和腹脹;兒童出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要為體溫升高 (占62.3%，104/167例)，其次為頭痛、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、乏力、惡心、嘔吐、納差、眼脹、口角長(zhǎng)瘡和頭暈。在治療的第1周中，兒童組體溫升高、乏力的發(fā)生率均高于成人組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p＜0.05，見(jiàn)表1)。

表1 聚乙二醇干擾素治療第1周中成人與兒童的主要不良反應(yīng)比較〔n(%)〕Table 1 Comparison of major adverse reactions between adults and children after the first injection of peginterferon alfa－2a

表2 不同治療時(shí)間兩組中發(fā)熱患者需要進(jìn)行藥物治療者的比率比較 (例)Table 2 Comparison of percentage of patients needing drugs for decreasing body temperature between adults and children at different time phases

2.2 聚乙二醇干擾素治療中體溫升高的程度 聚乙二醇治療的4周中，成人組共有109例出現(xiàn)體溫升高，體溫多集中在38.0～38.9℃，以中熱為主，占52.3%(57/109例);兒童組在第1周時(shí)體溫多集中在37.3～37.9℃，以低熱為主，占43.2%(38/88)，到第2周之后體溫多集中在38.0～38.9℃，以中熱為主，占47.9%(35/73)(后3周中出現(xiàn)體溫升高者共73例)。

2.3 發(fā)熱發(fā)生的時(shí)間 注射聚乙二醇干擾素后，成人組與兒童組均多在3 h之后開(kāi)始發(fā)熱。在注射第1針時(shí)，以注射后9～12 h發(fā)熱者為最多〔成人組占40.6%(28/69)，兒童組占 39.8%(35/88)〕;但在注射第2針時(shí)，成人組以6～8 h發(fā)熱者為最多，占41.7%(10/24)，兒童組則以3～8 h發(fā)熱者為最多，占61.9%(26/42);在注射第3針之后，又均以3～5 h發(fā)熱者為最多，說(shuō)明隨著注射次數(shù)的增多，成人組與兒童組發(fā)熱時(shí)間按照不同的速度提前，最后同步到開(kāi)始發(fā)熱的時(shí)間相對(duì)多發(fā)生在注射后3～5 h。

2.4 聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中體溫升高持續(xù)時(shí)間及發(fā)熱次數(shù) 成人組與兒童組的體溫升高持續(xù)時(shí)間及發(fā)熱次數(shù)一致，體溫升高多持續(xù)3～4 h;在注射后1周中大多數(shù)患者只發(fā)熱1次，但也有少數(shù)反復(fù)多次發(fā)熱，最多者達(dá)9次。

2.5 體溫升高的處理 在注射第1針時(shí)，成人組55.1%(38/69)、兒童組40.9%(36/88)的患者需要藥物降溫;注射第2針時(shí)，成人組41.7%(10/24)、兒童組69.0%(29/42)的患者需要藥物降溫;注射第3針時(shí)，成人組25.0%(3/12)、兒童組60.9%(14/23)的患者需要藥物降溫;注射第4針時(shí)，成人組0(0/4)、兒童組75.0%(6/8)的患者需要藥物降溫。不同治療時(shí)間兩組發(fā)熱患者需藥物降溫者的比率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (p＜0.05，見(jiàn)表2)。

3 討論

由于兒童和成人均采用逐漸增加聚乙二醇干擾素量的“階梯式”加量法，所以，包括發(fā)熱在內(nèi)的各種不良反應(yīng)均相對(duì)少且輕。

3.1 不良反應(yīng)的種類及其比例 在聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中，成人組不良反應(yīng)種類較多，但所占比例較兒童組低。體溫升高、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛為兒童組和成人組共同的3大主要不良反應(yīng)。其中在治療第1周中，兒童的體溫升高和乏力這兩項(xiàng)不良反應(yīng)的發(fā)生率明顯高于成人。

3.2 兒童組與成人組不良反應(yīng)的共同點(diǎn)聚乙二醇干擾素治療過(guò)程中體溫升高持續(xù)時(shí)間和發(fā)熱次數(shù)兒童組與成人組是一致的，體溫升高多持續(xù)3～4 h;在注射后1周中大多數(shù)病例只發(fā)熱1次，也有少數(shù)反復(fù)多次發(fā)熱，最多的達(dá)9次。

3.3 兒童組與成人組不良反應(yīng)的不同點(diǎn)

3.3.1 聚乙二醇干擾素治療中體溫升高的程度 成人組多集中在38.0～38.9℃，以中熱為主;兒童組在第1周時(shí)多集中在37.3～37.9℃，以低熱為主，到第2周之后多集中在38.0～38.9℃，和成人組趨于一致，以中熱為主。

3.3.2 注射聚乙二醇干擾素后開(kāi)始發(fā)熱的時(shí)間 第1針時(shí)，成人組與兒童組均以注射后9～12 h發(fā)熱者為最多;但在第2針時(shí)，成人組以6～8 h為最多，兒童組則以3～8 h為最多;第3針之后，成人組與兒童組又同步到以注射后3～5 h發(fā)熱為主。

3.3.3 體溫升高的處理 成人組在注射第1針時(shí)需要藥物降溫者的比率較兒童組高，但由于成人機(jī)體適應(yīng)能力和中樞神經(jīng)系統(tǒng)體溫調(diào)節(jié)能力較兒童強(qiáng)，從第2針開(kāi)始，成人需要藥物降溫的比率明顯較兒童低。

3.4 在不良反應(yīng)的處理原則上，兒童組與成人組是一致的。

3.4.1 體溫升高是最常見(jiàn)的不良反應(yīng)，體溫﹤38.3℃時(shí)勿需進(jìn)行藥物降溫處理，可自行降至正常;體溫≥38.3℃時(shí)多以對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行藥物降溫，用藥1 h后測(cè)體溫，觀察降溫效果;兒童組與成人組所不同的是:兒童組在治療前要了解患兒既往是否有高熱驚厥史，對(duì)有高熱驚厥史的患兒要高度重視，密切監(jiān)測(cè)體溫的變化，當(dāng)體溫達(dá)38.0℃時(shí)，就立即給予對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行降溫處理，放寬藥物降溫的標(biāo)準(zhǔn)，并酌情同時(shí)給予鎮(zhèn)靜處理，如口服水合氯醛等預(yù)防高熱驚厥的發(fā)生。而成人組無(wú)需此項(xiàng)工作。

3.4.2 對(duì)癥處理 對(duì)于出現(xiàn)全身不適、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛頭暈等癥狀的患者，癥狀較輕時(shí)不需要特殊的處理，當(dāng)癥狀重時(shí)可給予對(duì)乙酰氨基酚進(jìn)行對(duì)癥處理。當(dāng)然，給予患者適當(dāng)?shù)男睦硎鑼?dǎo)，轉(zhuǎn)移其注意力，能夠有效地緩解上述癥狀，而且不良反應(yīng)均為可逆性過(guò)程，隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，上述癥狀逐漸減輕。

3.4.3 心理護(hù)理 臨床上一旦出現(xiàn)不良反應(yīng)，兒童家長(zhǎng)和成人患者均表現(xiàn)出恐懼、焦慮心理，在做好解釋和安慰工作的基礎(chǔ)上，還應(yīng)向患者及家屬說(shuō)明藥物的治療作用、不良反應(yīng)及注意事項(xiàng)，以保證完成足夠的療程，避免半途而廢［3］，堅(jiān)定他們繼續(xù)治療的信心。

3.4.4 普及健康宣教 出院前向患者及患兒家長(zhǎng)做好出院指導(dǎo)，說(shuō)明只有規(guī)范、完整的治療，才能取得好的療效，囑其出院后一定要堅(jiān)持治療，按時(shí)到院復(fù)查，特別是當(dāng)治療時(shí)間滿1年時(shí)，決不能私自停藥，一定要在醫(yī)生的指導(dǎo)下停藥，圓滿地完成整個(gè)療程。在院外的治療過(guò)程中，要繼續(xù)觀察不良反應(yīng)，如果出現(xiàn)了新的不良反應(yīng)或原有的不良反應(yīng)有加重的現(xiàn)象，要及時(shí)就診，不能輕視。

綜上所述，聚乙二醇干擾素是臨床上新型的治療病毒性乙型和丙型肝炎的干擾素［4－6］，它是聚乙二醇與重組干擾素結(jié)合形成的新型干擾素［7］，療效明顯提高［8］。目前，它不但廣泛應(yīng)用于成人乙型、丙型肝炎患者，同時(shí)也應(yīng)用于部分兒童，當(dāng)然，它存在一定的不良反應(yīng)，如局部紅腫、疲勞、發(fā)熱、肌肉酸痛及頭痛等，但隨著治療的繼續(xù)，上述癥狀的嚴(yán)重程度會(huì)逐漸降低［9］。本研究表明:在聚乙二醇干擾素治療的近期不良反應(yīng)中，兒童組與成人組的表現(xiàn)不盡相同，成人組不良反應(yīng)種類較多，但所占比例較兒童組低，其中體溫升高、關(guān)節(jié)肌肉酸痛、頭痛是兒童組與成人組共同的3大不良反應(yīng);發(fā)熱的規(guī)律表明，發(fā)熱多為一過(guò)性，部分成人與兒童均不需要進(jìn)行處理;由于兒童和成人均采用逐漸增加聚乙二醇干擾素量的“階梯式”加量法，兒童組和成人組的不良反應(yīng)均在可控范圍內(nèi)。因此，聚乙二醇干擾素抗病毒治療在兒童和成人中均是安全、有效的。

1 馬慧，王豪.長(zhǎng)效干擾素:聚乙二醇干擾素研究進(jìn)展 ［J］.中華肝臟病雜志，2002，10(1):78－79.

2 Patrick M，George KK Lau，F(xiàn)erruccio B，et al.Peginterferon alfa － 2a alone，lamivudine alone，and the two in combination in patients with HBeAg－negative chronic hepatitis B ［J］.N Engl J Med，2004，351(12):1206－1217.

3 宋亞軍.長(zhǎng)效干擾素治療慢性乙型肝炎不良反應(yīng)的觀察及護(hù)理［J］.解放軍護(hù)理雜志，2005，22(3):59－60.

4 張鴻飛，楊曉晉，朱世殊等.聚乙二醇α干擾素治療54例小兒慢性丙型肝炎報(bào)道［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2005，19(2):185－187.

5 周寶桐，范蘊(yùn)明，李德明，等.聚乙二醇化干擾素聯(lián)合利巴韋林治療基因型1b及6a慢性丙型肝炎的血液系統(tǒng)不良反應(yīng)對(duì)比［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(6):1972.

6 張國(guó)順，尚華，馬利轉(zhuǎn)，等.聚乙二醇干擾素α－2a聯(lián)合胸腺肽α1治療慢性乙型肝炎的臨床研究 ［J］.中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2010，13(9):2818.

7 Zeuzem S，Welsch C，Herrmann E.Pharmacokinetics of peginter－ ferons［J］.Semin Liver Dis，2003，23(Suppl 1):23 －28.

8 Ferenci P.Peginterferon alfa－2a(40－kDa)(Pegasys)for the treatment of patients with chronic hepatitis C ［J］.Int J Clin Pract，2003，57(7):610 －615.

9 張鴻飛，楊曉晉，朱世殊，等.α干擾素治療小兒慢性肝炎副作用的長(zhǎng)期觀察 ［J］.中華實(shí)驗(yàn)和臨床病毒學(xué)雜志，2000，14(4):376－378.