那妍，婁憲芝，李智偉*

(1.中國醫(yī)科大學(xué)盛京醫(yī)院感染科，遼寧 沈陽 110004;2.沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院感染科)

全球有350萬～400萬慢性乙型肝炎患者，每年有超過100萬的慢性乙型肝炎患者死于肝硬化和肝癌。治療乙型肝炎抗病毒是關(guān)鍵，通過抗病毒治療可防止疾病的進(jìn)展，提高患者的生存質(zhì)量。目前全球公認(rèn)的有效抗病毒藥物共有兩大類:干擾素和核苷類藥物［1－3］。其中國內(nèi)上市的核苷類藥物有4種，即拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定。替比夫定 (LdT)是合成的胸腺嘧啶核苷類似物 (β-L-2＇-胸腺嘧啶核苷)，為食品及藥物管理局 (food and drug administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)的第4個(gè)治療慢性乙型肝炎的口服核苷類似物［4，5］，其對乙肝病毒 (hepatitis B virus，HBV)有特異性抑制作用［6］。替比夫定進(jìn)入肝細(xì)胞內(nèi)，需經(jīng)過磷酸化轉(zhuǎn)換為三磷酸替比夫定，才能發(fā)揮抗HBV作用。替比夫定與天然的胸腺嘧啶競爭，從而抑制HBV反轉(zhuǎn)錄酶的活力，使HBV負(fù)鏈和正鏈DNA的合成分別受阻［7，8］。本研究探討替比夫定治療慢性乙型肝炎的療效及影響療效的因素。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 60例患者為沈陽醫(yī)學(xué)院奉天醫(yī)院2009年3月至2010年3月門診及住院患者。其中男43例，女17例，年齡18～60歲，平均年齡(30±12)歲。HBeAg陽性38例，HBeAg陰性22例。入選標(biāo)準(zhǔn):所有病例的診斷均符合2005年修訂的《中國慢性乙型肝炎防治指南》中慢性乙型肝炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)。治療前血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transarinase，ALT)在正常值上限2～10倍，血清HBVDNA≥106拷貝/m l。排除標(biāo)準(zhǔn):合并丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染;既往接受過核苷/核苷酸類藥物治療或在篩選前12個(gè)月內(nèi)接受過干擾素或其他免疫調(diào)節(jié)藥物治療;其他原發(fā)、繼發(fā)導(dǎo)致肝臟疾病的病因;懷孕或哺乳的患者;有胰腺炎或肝癌的病史或臨床體征;篩選時(shí)有異常的實(shí)驗(yàn)室檢查等。治療前兩組在性別、年齡、病情方面差異均無顯著性，具有可比性。

1.2 治療方法與觀察指標(biāo) 給予患者口服替比夫定600 mg/d，治療 4、12、24、48 周時(shí)測量患者血清HBVDNA PCR檢測不到(＜300拷貝/m1)的患者百分比、治療前后ALT變化及HBeAg轉(zhuǎn)陰率。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用配對t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 治療前后不同時(shí)間肝功能生化指標(biāo)變化 替比夫定抗病毒治療后4周、12周、24周、48周時(shí)ALT與治療前相比較均明顯下降，差異均有顯著性 (P＜0.05)(表1)。

表1 60例患者替比夫定抗病毒治療前后不同時(shí)間ALT水平 (IU/ml)

2.2 治療前后不同時(shí)間HBVDNA PCR檢測不到(＜300拷貝/m1)的患者百分比及HBeAg轉(zhuǎn)陰率的比較 替比夫定抗病毒治療后4周、12周、24周、48周時(shí)HBVDNA PCR檢測不到 (＜300拷貝/m1)的患者百分比與治療前相比較明顯升高，差異均有顯著性 (P＜0.05)。HBeAg轉(zhuǎn)陰率與治療前相比較明顯升高，差異有顯著性 (P＜0.05)(表2)。

表2 慢性乙型肝炎患者替比夫定治療前后不同時(shí)間HBVDNA PCR檢測不到(＜300拷貝/m1)的患者百分比及HBeAg轉(zhuǎn)陰率比較

2.3 替比夫定治療慢性乙型肝炎療效的預(yù)測分析 為分析治療48周的療效與治療期間HBVDNA水平的關(guān)系，我們將治療4周、12周和24周血清HBVDNA分為兩組:HBVDNA＜300拷貝/ml和HBVDNA≥300拷貝/ml。結(jié)果顯示，4周、12周HBVDNA水平對48周療效的影響差異無顯著性(表3、表4);而治療24周時(shí)的HBVDNA水平低于300拷貝/ml，48周的ALT復(fù)常率、HBVDNA PCR檢測不到百分比及HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯增高，與治療24周時(shí)HBVDNA≥300拷貝/ml者相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (表5)。

表3 慢性乙型肝炎患者替比夫定治療4周HBVDNA水平與48周的療效指標(biāo)應(yīng)答率的關(guān)系 (%)

表4 慢性乙型肝炎患者替比夫定治療12周HBVDNA水平與48周的療效指標(biāo)應(yīng)答率的關(guān)系 (%)

表5 慢性乙型肝炎患者替比夫定治療24周HBVDNA水平與48周的療效指標(biāo)應(yīng)答率的關(guān)系 (%)

3 討論

HBV感染者肝硬化或肝癌發(fā)生率及肝臟相關(guān)死亡率與血清HBVDNA水平呈正相關(guān)，HBVDNA持續(xù)高水平是肝硬化和肝癌發(fā)生的高危因素［9，10］。慢性乙型肝炎的治療目標(biāo)是最大限度地長期抑制或清除HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死和纖維化，延緩和阻止疾病進(jìn)展，減少和防止肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌的發(fā)生，從而提高患者的生活質(zhì)量。慢性乙型肝炎的治療取決于很多因素，包括生物化學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)、疾病的嚴(yán)重程度和疾病的自然史。目前已上市的核苷類藥物共有四種，這些藥物在抗病毒的有效性、耐藥性、長期用藥的安全性、醫(yī)療費(fèi)用以及用藥方法等方面存在一定的差異。其中，替比夫定作為最新上市的核苷類藥物，是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，具有強(qiáng)而選擇性地抑制乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸聚合酶的活性［11，12］，實(shí)驗(yàn)及早期臨床研究均證實(shí)其是一種特異而高效的抗HBV藥［13］，在病毒學(xué)、生化學(xué)、組織學(xué)改善等方面具有明顯的優(yōu)勢。

本研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)替比夫定抗病毒治療的患者，在治療后4周、12周、24周、48周時(shí)ALT水平與治療前相比顯著下降，HBVDNA PCR檢測不到患者百分比顯著升高，替比夫定治療48周時(shí)HBeAg血清轉(zhuǎn)換率高達(dá)44.7%，這些研究結(jié)果與國外及國內(nèi)替比夫定治療1年的研究結(jié)果類似，其中替比夫定發(fā)生HBeAg的高血清轉(zhuǎn)換率是其他核苷類藥物所不能達(dá)到的。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)，24周HBVDNA水平可預(yù)測長期療效，當(dāng)治療24周的HBVDNA水平低于300拷貝/ml時(shí)，繼續(xù)觀察48周時(shí)HBVDNA低于檢測限的發(fā)生率、ALT復(fù)常率、HBeAg轉(zhuǎn)陰率明顯增高，與治療24周時(shí) HBV DNA≥300拷貝/ml相比，差異有顯著性 (P＜0.05)，因此24周HBVDNA水平低于檢測值可繼續(xù)維持原治療方案，否則需要考慮改變治療方法，以進(jìn)一步優(yōu)化對患者的治療?？傊瑧?yīng)用替比夫定抗病毒治療，能夠迅速降低HBVDNA載量、使ALT水平降低，在治療過程中及時(shí)監(jiān)測了解早期病毒抑制和后續(xù)治療應(yīng)答之間的量化關(guān)系，即可達(dá)到預(yù)期療效及更好的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，從而達(dá)到核苷類似物抗病毒治療的有限療程，最終提高慢性肝炎患者的生活質(zhì)量，為社會節(jié)約大量資源。

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