周迎春

替比夫定為高度特異性抑制HBV復(fù)制的左旋核苷，其抗病毒能力強(qiáng)、起效快，可在短時(shí)間內(nèi)抑制病毒復(fù)制，有利于肝細(xì)胞再生，而對(duì)人DNA聚合酶無(wú)影響。替比夫定主要通過(guò)腎臟代謝清除，是安全性較好的藥物［1］。我們收集資料完整的90例慢性乙型肝炎患者的臨床資料，分別采用替比夫定和拉米夫定治療，效果滿意，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 病例選擇標(biāo)準(zhǔn):(1)成人慢性乙型肝炎患者，符合2000年10月西安全國(guó)肝炎肝病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的《病毒性肝炎防治方案》［2］的診斷標(biāo)準(zhǔn):(2)以前沒(méi)有接受過(guò)干擾素、核苷類或核苷(酸)類似物的抗病毒治療;(3)血清ALT為正常值上限的1～5倍，血清膽紅素≤171 μmol/L;(4)無(wú) HIV、HCV重疊感染，無(wú)妊娠或哺乳期婦女。本組共90例，隨機(jī)分為替比夫定組45例，其中HBeAg陽(yáng)性41例，HBeAg陰性4例;拉米夫定組45例，其中HBeAg陽(yáng)性42例，HBeAg陰性3例。兩組年齡、性別、病程、肝功能、HBV DNA等情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法 治療組給予替比夫定片(北京諾華制藥有限公司)口服。600 mg/d;對(duì)照組給予拉米夫定片(葛蘭素史克制藥(蘇州)有限公司 )口服，100 mg/d。48周為一個(gè)觀察周期。

1.3 觀察指標(biāo) 治療前、治療后12周、24周、4 8周分別觀察記錄臨床癥狀、肝功能、乙肝兩對(duì)半定量、HBV DNA及不良反應(yīng)等有關(guān)指標(biāo)。

1.4 檢測(cè)方法 HBV DNA采用實(shí)時(shí)熒光PCR法:血清病毒檢測(cè)ELISA法，肝功能檢測(cè)采用AU6 40全自動(dòng)生化分析儀。

2 結(jié)果

2.1 HBV DNA下降值 兩組HBV DNA下降值與基線值比較，HBeAg 陽(yáng)性患者，替比夫定組為-5.4 log10 copies/ml，拉米夫定組為-4.3 log10 copies/ml;HBeAg陰性患者，替比夫定組為-6.4 log10 copies/ml，拉米夫定組為-5.3log10 copies/ml，差異有顯著性P＜0.05。

2.2 兩組患者HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率變化，詳見表1。

表1 2組患者HBeAg/HBeAb血清轉(zhuǎn)換率比較(例，%)

2.3 不良反應(yīng) 兩組均發(fā)生不同程度的上呼吸道感染、輕微頭痛、疲勞、血磷酸激酶(CK)升高、鼻咽炎、上腹痛、腹瀉、惡心和頭暈等，但無(wú)需停藥。

2.4 耐藥性比較 治療52周時(shí)，替比夫定組有1例發(fā)生耐藥現(xiàn)象，拉米夫定組有3例發(fā)生耐藥現(xiàn)象。

3 討論

替比夫定是人工合成的胸腺嘧啶脫氧核苷類抗乙肝病毒(HBV)DNA多聚酶藥物。替比夫定在細(xì)胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產(chǎn)物一腺苷，腺苷的細(xì)胞內(nèi)半衰期是14 h。替比夫定5'一腺苷通過(guò)與HBV天然底物胸腺嘧啶的5'一腺苷競(jìng)爭(zhēng)，從而抑制HBV DNA多聚酶的活性;通過(guò)滲入到HBV DNA中造成乙肝病毒DNA鏈延長(zhǎng)的終止，從而抑制乙肝病毒的復(fù)制［3］。替比夫定同時(shí)抑制乙肝病毒DNA第一鏈和第二鏈的合成。替比夫定具有抗HBV的特異性，只對(duì)HBV、DHBV(鴨HBV)、WHV(土撥鼠肝炎病毒)有強(qiáng)抑制作用，對(duì)流感病毒、艾滋病毒、麻疹病毒等無(wú)影響。

國(guó)外研究人員指出［4］，替比夫定的抗乙肝病毒療效優(yōu)于拉米夫定。他們對(duì)1370例乙肝患者進(jìn)行了雙盲、Ⅲ期臨床試驗(yàn)，每天分別口服替比夫定600 mg或拉米夫定100 mg。治療52周時(shí)，替比夫定組與拉米夫定組比較，HBeAg陽(yáng)性患者應(yīng)答的比例高(75.3% ∶67.0%);組織學(xué)變化比例也多(64.7% ∶56.3%，P ＜0.01)。無(wú)論是 HBeAg陽(yáng)性還是陰性患者，血清HBV DNA比基線下降的平均值，替比夫定組高于拉米夫定組，這和我們的研究相符。

本實(shí)驗(yàn)對(duì)90例慢性乙型肝炎患者抗病毒治療研究顯示，替比夫定組與拉米夫定組HBV DNA陰轉(zhuǎn)率及HBeAg陰轉(zhuǎn)率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義P＜0.05。我們的研究結(jié)果證實(shí)替比夫定較拉米夫定具有更顯著的抗病毒療效，因此替比夫定作為抗病毒治療藥物，不僅能達(dá)到快速、有效地抑制病毒復(fù)制，且使用安全、耐受性好，由于觀察期限48周較短，故長(zhǎng)期使用療效及耐藥有待于進(jìn)一步觀察。

替比夫定2007年2月14日上市，被批準(zhǔn)用于單藥治療慢性乙型肝炎。2008年2月14日，歐洲藥品管理局發(fā)布信息，建議在諾華制藥有限公司生產(chǎn)替比夫定的說(shuō)明書中加入新的警告，警示慢性乙型肝炎患者使用替比夫定存在發(fā)生周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)，2008年3月12日，諾華制藥加拿大有限公司發(fā)布關(guān)于替比夫定的安全性信息，稱替比夫定和干擾素同時(shí)使用可能增加周圍神經(jīng)病變的風(fēng)險(xiǎn)［5］，表現(xiàn)為手臂和/或腿部無(wú)力、麻木、刺痛和/或灼燒感等。因此，臨床患者應(yīng)用替比夫定治療應(yīng)注意:乙肝患者停用替比夫定后可能會(huì)出現(xiàn)肝炎急性加重，故應(yīng)密切監(jiān)測(cè)肝功能，必要時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行抗乙肝治療，嚴(yán)格按使用劑量服藥。使用前必須詳細(xì)詢問(wèn)有無(wú)其他遺傳代謝性疾病，尤其糖尿病患者是否合并周圍神經(jīng)病變。出現(xiàn)不良反應(yīng)后立即停用替比夫定，不良反應(yīng)癥狀會(huì)逐漸減輕或消失。必要時(shí)患者可靜脈注射甲鈷胺注射液、復(fù)合輔酶、前列腺素E1能減輕癥狀。

［1］ 許潔，陸志檬.替比夫定治療例慢性乙型肝炎的進(jìn)展 .中華肝臟病雜志，2006，14(12):958-960.

［2］ 中華醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病與寄生蟲病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì).病毒性肝炎防治方案田.中華肝臟病雜志，2000，16(8):324-329.

［3］ 梁月蘭，黃春新.治療慢性乙肝新藥～素比伏(替比夫定片).中南藥學(xué)，2007，5(3):285-287.

［4］ Keeffe EB，Zeuzem S，Koff RS ，et al.Report of intema-tional workshop:Roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B.Clin Gastroenterol Hepatol，2007 ，5(8):890-897.

［5］ 杜寧，胡瑾華，王慧芬.替比夫定導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變3例報(bào)道.傳染病信息，2009，22(4):254-255.