首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院（100050）韓志興 王濤 薛芃 趙玉千

膀胱癌在我國(guó)是泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤，其中70%～80%為淺表性膀胱癌[1]，大多數(shù)可行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)（TURBt）而治愈。但術(shù)后3～5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%～90%，且多在術(shù)后一年內(nèi)復(fù)發(fā)，其中30%～40%的復(fù)發(fā)患者伴有惡性程度增加或浸潤(rùn)能力增強(qiáng)，膀胱內(nèi)灌注治療是預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的主要措施之一，是目前最常用的術(shù)后治療手段。吡柔比星（pirarubicin，THP）膀胱內(nèi)灌注預(yù)防膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的近期療效確切[2][3][4]，但關(guān)于其長(zhǎng)期療效的報(bào)道不多。筆者于1998年10月～2007年5月對(duì)行TURBt術(shù)的64例淺表性膀胱癌術(shù)后行吡柔比星膀胱內(nèi)灌注治療，60例獲長(zhǎng)期隨訪(fǎng)，現(xiàn)將結(jié)果分析如下：

1 材料與方法

1.1 一般資料 本組患者64例，男49例，女15例；年齡18～87歲，平均62.7歲。所有病例行TURBt術(shù)，術(shù)后病理檢查證實(shí)為膀胱移行細(xì)胞癌，其中，單發(fā)腫瘤42例，多發(fā)腫瘤22例；初發(fā)腫瘤58例，復(fù)發(fā)腫瘤6例，腫瘤直徑0.5cm～2.8cm。WHO分級(jí)：G132例、G225例、G37例；UICC分期：Tis期腫瘤2例、Ta期7例、T1期42例、T2a期13例。體力狀態(tài)評(píng)分0-3級(jí)（WHO標(biāo)準(zhǔn)），心、肺、肝、腎功能基本正常，簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法 患者術(shù)后1周內(nèi)開(kāi)始行吡柔比星（深圳萬(wàn)樂(lè)藥業(yè)生產(chǎn)，10mg/支）40mg+5%葡萄糖注射液30ml，常規(guī)消毒后置導(dǎo)尿管入膀胱，排凈尿液后，注入灌注液。按仰臥、左側(cè)臥、俯臥、右側(cè)臥位每5分鐘更換體位1次，膀胱內(nèi)保留30～60分鐘后自行排尿。每周1次共8次，然后改為每?jī)芍?次，共8次，以后每月1次持續(xù)到術(shù)后2年。

1.3 隨訪(fǎng)方法 灌注期間每3個(gè)月檢查血、尿常規(guī)及肝腎功能1次，并記錄灌注期間出現(xiàn)的局部或全身反應(yīng)情況。第1年每3個(gè)月行膀胱鏡檢查1次，第二年改為半年1次，2年后改為每年1次，發(fā)現(xiàn)可疑或復(fù)發(fā)病變，即行活檢以明確有無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)。

2 結(jié)果

本組64例中，15例拒絕進(jìn)行吡柔比星膀胱灌注或灌注僅1～2次后自行停止，其余49例均灌注至術(shù)后2年。不能堅(jiān)持灌注15例患者中，4例失訪(fǎng)，11例中1年內(nèi)復(fù)發(fā)4例，復(fù)發(fā)率為36.4%，3年內(nèi)復(fù)發(fā)6例，復(fù)發(fā)率為54.5%，5年內(nèi)復(fù)發(fā)7例，復(fù)發(fā)率為63.6%，7年內(nèi)復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為72.7%。能堅(jiān)持灌注的49例中， 1年內(nèi)復(fù)發(fā)5例，復(fù)發(fā)率為10.2%，3年內(nèi)復(fù)發(fā)8例，復(fù)發(fā)率為16.3%，5年內(nèi)復(fù)發(fā)11例，復(fù)發(fā)率為22.4%，7年內(nèi)復(fù)發(fā)17例，復(fù)發(fā)率為34.7%。復(fù)發(fā)時(shí)間：維持灌注組首次復(fù)發(fā)時(shí)間平均為47個(gè)月，而對(duì)照組平均復(fù)發(fā)時(shí)間為26個(gè)月。25例復(fù)發(fā)病例中，19例再次行TURBt術(shù)，4例行膀胱部分切除術(shù)（輸尿管再植2例），術(shù)后仍按上述方案進(jìn)行灌注治療，3例復(fù)發(fā)，3例因合并癥多、體弱不能耐受手術(shù)，家屬放棄治療，均在1年內(nèi)死于腫瘤擴(kuò)散轉(zhuǎn)移。

堅(jiān)持灌注治療病例中所有病例尿常規(guī)檢查均有白細(xì)胞增高，尿培養(yǎng)無(wú)細(xì)菌生長(zhǎng)，血常規(guī)及肝腎功能正常。30例（61.2%）出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，最早1周出現(xiàn)，最遲在6周出現(xiàn)（平均為4周），均為輕至中度，其他不良反應(yīng)包括輕至中度肉眼血尿4例（8.2%），發(fā)熱6例（12.2%），對(duì)癥處理后均得到緩解。其中7例在灌注過(guò)程中因不良反應(yīng)嚴(yán)重延期灌注1～3次，但均未影響到整個(gè)療程。

3 討論

TURBt術(shù)治療淺表性膀胱癌患者耐受性好，療效肯定，是治療淺表性膀胱癌的首選方法。但膀胱移行細(xì)胞癌術(shù)后復(fù)發(fā)率高，淺表性膀胱癌經(jīng)尿道完全電切后5年復(fù)發(fā)率為66%，15年復(fù)發(fā)率高達(dá)88%[6]，而10%～20%淺表性癌復(fù)發(fā)時(shí)轉(zhuǎn)為浸潤(rùn)性癌，這是由膀胱癌常呈現(xiàn)多中心性或多灶性生長(zhǎng)引發(fā)新的腫瘤生長(zhǎng)，術(shù)中腫瘤細(xì)胞殘留或脫落種植導(dǎo)致復(fù)發(fā)[5][6]。因此，防治膀胱癌復(fù)發(fā)是提高膀胱癌治療水平的關(guān)鍵。TURBt術(shù)后膀胱內(nèi)藥物灌注治療可以消滅手術(shù)殘留的腫瘤細(xì)胞，治療潛在的癌前病灶以及原位癌，因而能預(yù)防或減少腫瘤的復(fù)發(fā)及進(jìn)展。

目前用于術(shù)后膀胱內(nèi)灌注治療的藥物主要分為兩類(lèi)，一類(lèi)為具有細(xì)胞毒性的化療藥物，另一類(lèi)為免疫制劑。魏輝等[7]在一項(xiàng)大樣本回顧性調(diào)查結(jié)果顯示，無(wú)論何種化療藥物，其療效比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，5年或更長(zhǎng)時(shí)間的復(fù)發(fā)率及疾病進(jìn)展的療效比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。理想的膀胱灌注藥物應(yīng)具有能達(dá)到膀胱上皮內(nèi)高藥物濃度，腫瘤細(xì)胞敏感性高，全身吸收量少、不良毒副作用小等特點(diǎn)。THP是一種新型蒽環(huán)類(lèi)抗腫瘤抗生素，是在阿霉素氨基糖的4＇位上加上四氫吡喃的半合成蒽環(huán)類(lèi)抗生素，這一結(jié)構(gòu)的改變使其抗癌活性大為提高，已在臨床上得到廣泛應(yīng)用。抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是THP的作用機(jī)制之一，其在體內(nèi)直接嵌入DNA雙鏈間及抑制DNA聚合酶，阻礙DNA復(fù)制及轉(zhuǎn)錄，在G2其終止細(xì)胞分裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，是膀胱灌注的理想選擇[8]。這些研究結(jié)果為T(mén)HP作為淺表性膀胱癌術(shù)后灌注治療一種較為理想的藥物提供了理論依據(jù)。

本組資料顯示，THP維持膀胱灌注組1、3、5、7年復(fù)發(fā)率均明顯低于對(duì)照組，且平均復(fù)發(fā)時(shí)間明顯高于對(duì)照組。25例復(fù)發(fā)病例經(jīng)再次手術(shù)及術(shù)后THP灌注治療，僅3例再?gòu)?fù)發(fā)。本組THP灌注短期及長(zhǎng)期療效均較為滿(mǎn)意。

本組資料中，30例（61.2%）出現(xiàn)尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激等癥狀，均為輕至中度，其中7例在灌注過(guò)程中因不良反應(yīng)嚴(yán)重暫停灌注1～3次，但均未影響到整個(gè)治療。筆者體會(huì)，膀胱灌注治療產(chǎn)生不良反應(yīng)的主要原因是由藥物透過(guò)黏膜下層血管壁進(jìn)入血液并刺激該處神經(jīng)引起膀胱刺激癥狀，抗腫瘤濃度的THP對(duì)尿道黏膜尤其是對(duì)有損傷的尿道黏膜刺激性大，因此應(yīng)充分溶解藥物，保證嚴(yán)格遵循無(wú)菌操作原則， 避免尿道內(nèi)直接灌注，以減少藥物對(duì)膀胱和尿道黏膜的刺激，減少膀胱刺激癥狀的發(fā)生。

綜上所述，TURBt術(shù)后膀胱灌注THP預(yù)防淺表性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)近期及遠(yuǎn)期療效確切、安全，是較為理想的膀胱灌注化療藥物。