栗文靖,許培揚(yáng),紀(jì)志剛

(1.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院,北京,100005;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)信息研究所,北京,100020;3.北京協(xié)和醫(yī)院 泌尿外科,北京,100730)

精神分裂癥被命名于1908年4月24日。它由Bleuler醫(yī)生在為德國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)所做的一次報(bào)告中正式提出,以替代之前的早老性癡呆。Bleule認(rèn)為,該病既非一種癡呆,也并不具有“早老”的特質(zhì),因此他用希臘語(yǔ)schizein(分裂)和希臘語(yǔ)phren(靈魂、精神、心靈)的結(jié)合,來(lái)表達(dá)心理功能的斷裂或分裂,而更準(zhǔn)確的描述該病的癥狀[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為該病是一種癥候群,為病因不明的一組癥狀和體征的集合。它主要是由觀(guān)察到的精神病跡象定義的:如妄想、幻覺(jué)、認(rèn)知和情感的障礙。通常情況下該病發(fā)于青春后期或成年早期[2]。在世界范圍內(nèi),精神分裂癥的患病率在1%左右,雖然在精神疾病中不是最高的,但是它為患者及其家庭帶來(lái)了嚴(yán)重的后果,它是社會(huì)負(fù)擔(dān)第7大的疾病[3]。該病患者由于自殺、缺乏醫(yī)療照顧、較高的通?；疾★L(fēng)險(xiǎn)(如營(yíng)養(yǎng)不良、缺乏鍛煉、肥胖和吸煙)等,導(dǎo)致平均壽命縮短 12～15年[4]。在被命名后的一個(gè)世紀(jì),精神分裂癥成為曾經(jīng)被廣泛關(guān)注的3大疾病(肺結(jié)核、麻風(fēng)病及精神分裂癥)中唯一還未被人類(lèi)征服的疾病[5]。本文就與精神分裂癥的相關(guān)的一些最新研究進(jìn)行了綜述。

1 臨床表現(xiàn)與診斷

由于精神分裂癥是一種異質(zhì)性綜合征,因此無(wú)法由單一的癥狀來(lái)確診,而且它也不能由已知的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試來(lái)診斷,因此通常是在排除情感障礙、譫妄等后,依據(jù)患者的精神病表現(xiàn)來(lái)診斷,如妄想、幻覺(jué)、思維障礙等[4-6]。目前國(guó)際上較為常用的精神分裂癥診斷量表有美國(guó)的精神疾病診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)第4版(DSM-IV)和國(guó)際疾病與相關(guān)健康問(wèn)題統(tǒng)計(jì)分類(lèi)第10版(ICD-10)。對(duì)于妄想、幻覺(jué)等本身的確認(rèn)并不難,但是正確的分類(lèi)就不那么容易了。由于這些精神病癥狀并非是排他的,因此很容易和其他精神疾病混淆。常見(jiàn)的分類(lèi)考慮因素有持續(xù)時(shí)間、功能障礙、相關(guān)藥物的使用、妄想的怪異程度、是否伴有抑郁或躁狂等[7]。因?yàn)楹芏嗑穹至寻Y的癥狀甚至遺傳因素和其他精神疾病(如抑郁躁狂癥)有重合,因此有人提出在診斷中將維度(dimensional)指標(biāo)和分類(lèi)(categorical)指標(biāo)相結(jié)合,以期為治療和預(yù)后提供更多的信息[4-8]。很多精神分裂癥患者表現(xiàn)為陰性癥狀,如情緒表達(dá)和反應(yīng)的減少、較少的人際交往和話(huà)語(yǔ)、冷漠、缺乏興趣和精力等等。雖然陰性癥狀相對(duì)陽(yáng)性癥狀更不顯著,但是卻有更大的危害,并更難治療[4-6]。曾經(jīng)有研究試圖根據(jù)陰性癥狀來(lái)對(duì)精神分裂癥進(jìn)行分類(lèi),比如某項(xiàng)研究中有25%～30%的患者被分為“缺陷型”[9]。但是其他的類(lèi)似努力收效甚微。精神分裂癥發(fā)病時(shí)間不等,但高峰是18～25周歲[2]。在發(fā)病前可能會(huì)有一些微弱的提示,如認(rèn)知、社會(huì)交往、運(yùn)動(dòng)、神經(jīng)形態(tài)學(xué)上的輕微改變[10]。最近的一項(xiàng)對(duì)大量人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn),妄想和幻覺(jué)等用來(lái)診斷精神分裂的指標(biāo)在健康人群中分布達(dá)5%～8%,雖然程度較弱。這些表現(xiàn)可以提示精神分裂癥的風(fēng)險(xiǎn),就像高血壓對(duì)于心腦血管疾病一樣[11]。

近年來(lái)興起的內(nèi)表型(Endophenotypes)研究為精神分裂癥的診斷提供了新的思路。內(nèi)表型是指一些可以遺傳、可以量化的特征,有可能在常規(guī)臨床檢查中并沒(méi)有明顯的表現(xiàn),但是卻有可能反映了疾病的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)理,并可以和基因研究相結(jié)合[12]。雖然尚未被大范圍人群調(diào)查證實(shí),一部分精神分裂癥的內(nèi)表型已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)[6]。比如,眼動(dòng)(可以被量化測(cè)量)的異常,包括反掃視(antisaccade,和額葉枕葉互動(dòng)相關(guān))[13]和追蹤物體,特別是預(yù)見(jiàn)性眼動(dòng)(predictive pursue)的缺陷[14]。還有在感覺(jué)運(yùn)動(dòng)門(mén)控(sensory-motor gating)實(shí)驗(yàn)中,對(duì)聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位(auditory ERP)P50成分的抑制衰減,反映了注意和警覺(jué)的缺陷[15]。另外在視覺(jué)分辨任務(wù)當(dāng)中,發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者及其親屬有P300成分(和注意、工作記憶相關(guān))的變化[16]。與此密切相關(guān)的就是下面提到的腦成像研究。

2 腦成像和病理學(xué)研究

隨著磁共振成像(MRI)、正電子斷層掃描(PET)、腦磁圖(MEG)、腦電圖(EEG)等研究方法的廣泛應(yīng)用,功能和結(jié)構(gòu)的腦成像確定了一些與精神分裂癥相關(guān)的腦區(qū),并提示了它們和認(rèn)知、行為缺陷之間的聯(lián)系。這種轉(zhuǎn)化研究(translational research,指介于基礎(chǔ)和應(yīng)用之間的研究)為精神分裂的診斷和治療提供了新的思路[17]。

大量的研究表明,在精神分裂癥的長(zhǎng)期患者、初期患者及其近親中都發(fā)現(xiàn)總的腦體積、灰質(zhì)體積、白質(zhì)體積的下降,以及腦室體積的增加。疾病初期,腦體積減少見(jiàn)于海馬、丘腦、左杏仁核區(qū)、雙側(cè)島葉和前扣帶回。而長(zhǎng)期患者的腦體積減少更多,并且亦見(jiàn)于皮層的中部和左側(cè)的頂葉和前額葉,以及左側(cè)上顳葉。這些改變多數(shù)是較小或中等的,甚至和對(duì)照組略有重合[18]。在患者健康親屬中也發(fā)現(xiàn)了海馬的縮小,這提示與遺傳相關(guān)[19];但是其他腦區(qū)變化的遺傳性并未呈現(xiàn)一致結(jié)果[20]。除腦體積變化外,皮層厚度、皮層下結(jié)構(gòu)的形狀改變等也曾被報(bào)道[17]。除宏觀(guān)的變化外,研究還發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者的一些腦局部微觀(guān)結(jié)構(gòu)的改變[21]。比如在前額葉,中間神經(jīng)元的數(shù)量減少,提示γ-氨基丁酸(GABA)能神經(jīng)傳遞的減少[22]。還有研究發(fā)現(xiàn)前額葉的錐體細(xì)胞體積變小、密度增加,這可能提示神經(jīng)細(xì)胞間軸突末端和樹(shù)突棘在發(fā)育過(guò)程中的過(guò)分的突觸去除(synapse pruning)[23]。類(lèi)似的微觀(guān)改變也出現(xiàn)在海馬、丘腦等其他腦區(qū)[17,24]。

除了結(jié)構(gòu)改變以外,精神分裂癥患者也發(fā)生很多腦功能的改變。例如,神經(jīng)震蕩(neural oscillation)的異常。神經(jīng)震蕩是一種腦的正常現(xiàn)象,被發(fā)現(xiàn)和許多功能相關(guān),如感覺(jué)、知覺(jué)、注意、工作記憶等[25]。軀體感覺(jué)誘發(fā)電位(SSEP)研究發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者在聽(tīng)覺(jué)的γ頻段震蕩,特別是40 Hz左右,出現(xiàn)異常[26]。亦有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者在視覺(jué)的β頻段震蕩也發(fā)生異常[27]。在與刺激時(shí)間鎖定的事件相關(guān)電位成分分析中發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者在刺激出現(xiàn)后50～150 ms左右會(huì)出現(xiàn)β或γ頻段的異常[28]。而利用透顱磁刺激對(duì)相關(guān)腦區(qū)進(jìn)行功能阻斷(block)后,會(huì)產(chǎn)生類(lèi)似效果[29]。在和刺激非時(shí)間鎖定的腦電研究中發(fā)現(xiàn),精神分裂癥患者在高頻γ震蕩(60～120 Hz)會(huì)發(fā)生異常,不僅強(qiáng)度較正常人低,相位鎖定程度(phase-locking)也發(fā)生了改變[30]。還有研究發(fā)現(xiàn),在需要信息整合的視覺(jué)任務(wù)中,精神分裂癥患者的腦區(qū)間同步(synchronization)功能發(fā)生異常,這種異常在腦電圖的γ頻段更加突出[31]。除神經(jīng)震蕩外,精神分裂癥患者還表現(xiàn)了在對(duì)情緒相關(guān)圖片認(rèn)知中,在杏仁核的降低興奮性[32]。精神分裂癥患者在情境記憶任務(wù)中的缺陷被發(fā)現(xiàn)和其側(cè)頂葉興奮性降低相關(guān)[33]。而精神分裂癥患者的社會(huì)認(rèn)知缺陷被發(fā)現(xiàn)和中前額葉、顳葉和頂葉連接,杏仁核等腦區(qū)興奮性變化相關(guān)[34],特別是中前額葉的異常可能和妄想相關(guān)[35]。而當(dāng)精神分裂癥患者出現(xiàn)幻覺(jué)時(shí),和這些幻覺(jué)相關(guān)的腦區(qū)(如幻聽(tīng)時(shí)的聽(tīng)覺(jué)區(qū))也發(fā)生興奮,盡管并沒(méi)有外界的刺激[36]。而且同時(shí)發(fā)現(xiàn)患者的這些區(qū)域內(nèi)結(jié)構(gòu)和功能連接的異常[37]。

神經(jīng)化學(xué)成像研究利用放射性標(biāo)記方法發(fā)現(xiàn)在精神分裂癥患者急性發(fā)作期間,會(huì)伴有增強(qiáng)的多巴胺合成和釋放;并且發(fā)現(xiàn)靜息狀態(tài)下突觸周?chē)喟桶窛舛鹊脑黾覽38]。而這些神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的異常可能導(dǎo)致了腦區(qū)功能的異常,以及長(zhǎng)期作用后改變了腦的結(jié)構(gòu),正如前面腦成像研究發(fā)現(xiàn)的那樣[4]。一些新理論試圖解釋這些神經(jīng)改變和患者臨床表現(xiàn)之間的關(guān)系[39]。其中一種理論認(rèn)為,多巴胺系統(tǒng)在環(huán)境中有新奇的激勵(lì)時(shí)會(huì)釋放,于是釋放的多巴胺會(huì)使注意和行為轉(zhuǎn)向誘發(fā)激勵(lì)的刺激,從而把刺激和激勵(lì)聯(lián)系起來(lái)[40]。而異常的多巴胺釋放會(huì)被患者的腦和具有突出激勵(lì)特征的人、物體、行為聯(lián)系起來(lái),從而形成一種虛假的解釋[8]。于是,多巴胺失調(diào)和對(duì)于刺激混亂的分配強(qiáng)度,以及腦試圖對(duì)這些神經(jīng)反應(yīng)給予認(rèn)知的解釋,可能導(dǎo)致了精神病癥狀的發(fā)展[41]。

3 精神分裂癥的治療

在確診后,通常療法是給予精神分裂癥患者以抗精神病藥治療,主要是阻斷多巴胺D-2受體。第一代藥物于上世紀(jì)50年代發(fā)明,如氟哌啶醇和氯丙嗪。它們對(duì)精神病癥狀療效較好,但是對(duì)運(yùn)動(dòng)功能有不良反應(yīng)[42]。在過(guò)去的 10年間,第二代抗精神病藥問(wèn)世,如利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑等。曾有人聲稱(chēng)這類(lèi)藥物不僅會(huì)增強(qiáng)對(duì)陽(yáng)性癥狀的效果,而且會(huì)增強(qiáng)對(duì)陰性癥狀的效果。但實(shí)際上雖然他們對(duì)陽(yáng)性癥狀很有效,但是對(duì)陰性癥狀和認(rèn)知癥狀并無(wú)明顯改善[4,43-44]。這些藥物顯著降低了運(yùn)動(dòng)功能方面的不良反應(yīng),但是卻會(huì)有較高風(fēng)險(xiǎn)引發(fā)代謝方面的不良反應(yīng)(如體重增加、甘油三酯和膽固醇增加等)[4]。一項(xiàng)研究表明,超過(guò)50%的早期患者服藥后,體重有顯著增加(>7%),平均增重 4～7 kg[45]。因此在治療過(guò)程中是否采取藥物需要根據(jù)潛在的收益、風(fēng)險(xiǎn)和花費(fèi)來(lái)綜合慎重考慮[43]。令人遺憾的是,盡管人們付出多種嘗試和努力,在對(duì)陰性癥狀的治療上仍未有明顯進(jìn)步[46],并且仍未能有效遏制抗精神病藥物的不良反應(yīng)[47]。

對(duì)于精神分裂癥的治療僅僅依靠藥物是不夠的。只有在相應(yīng)的心理和社會(huì)支持下,藥物治療才能充分發(fā)揮作用[48]。社區(qū)患者管理(community-case management)模式提供了一種比較好的解決方案:一組多學(xué)科的精神疾病專(zhuān)業(yè)人員和患者及看護(hù)者在院內(nèi)和院外緊密聯(lián)系,以保證醫(yī)療和社會(huì)的照顧順利完成[4,49]。這種模式人員訓(xùn)練簡(jiǎn)單,可以方便地根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整,能夠減少住院時(shí)間和住院花費(fèi),并顯著保證患者治療,提高患者和看護(hù)者的滿(mǎn)意度[50]。在藥物治療和社會(huì)照顧合理的情況下,80%的患者癥狀會(huì)得到緩解。

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