夏愛(ài)曉,張 昊,朱丹燕,周 鵬,金 慧,孫 淵
(浙江省臺(tái)州醫(yī)院藥劑科,浙江 臺(tái)州 317000)
雙嘧達(dá)莫(dipyridamole,DPM)又名潘生?。╬ersantin),是冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張藥[1],能降冠脈阻力[2],廣泛用于治療心絞痛。近年來(lái)還發(fā)現(xiàn)它具有廣譜抗病毒活性,可用于治療帶狀皰疹、單純皰疹、扁平疣、水痘、蕁麻疹和凍瘡皮膚病等[3]。凝膠劑是近年來(lái)為滿(mǎn)足臨床需要而研發(fā)的一種新型醫(yī)院制劑。它是利用一些新型的高分子藥用輔料如卡波姆(Carborner)、羥甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)等將藥物制成凝膠,能提高藥物局部濃度,延長(zhǎng)藥物釋放或擴(kuò)散過(guò)程,具有生物利用度高、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)[4]。筆者以卡波姆為基質(zhì)、薄荷腦為透皮促進(jìn)劑制備雙嘧達(dá)莫凝膠劑,制備工藝簡(jiǎn)單,制劑性質(zhì)的穩(wěn)定性高于乳膏劑。與《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》收載的雙嘧達(dá)莫乳膏和甲紫溶液相比,該凝膠劑具有良好的黏合性、成膜性,涂抹后可延長(zhǎng)藥物局部滯留時(shí)間,迅速在破損皮膚處形成一層保護(hù)膜,并能被皮膚較快吸收,不易被衣物磨擦掉,使用方便且清潔,在臨床上有較大的推廣空間?,F(xiàn)將其制備方法和質(zhì)量控制方法報(bào)道如下。
TU-1901型雙光束紫外可見(jiàn)分光光度計(jì)(北京普析通用儀器有限責(zé)任公司);PHS-3C型pH計(jì)(上海精密科學(xué)儀器有限公司);AE系列電子分析天平(梅特勒-托利多儀器上海有限公司)。卡波姆-940(北京市海淀會(huì)友精細(xì)化工廠,批號(hào)為200610282);雙嘧達(dá)莫(武漢富馳生物科技有限公司,批號(hào)為20091214);三乙醇胺、丙二醇及乙醇均為國(guó)產(chǎn)分析純。
2.1 處方與制備
處方:雙嘧達(dá)莫5.0 g,卡波姆-940 1.0 g,吐溫-80 1.0 g,甘油10.0 g,薄荷腦1.0 g,丙二醇10.0 g,羥苯乙酯0.5 g,三乙醇胺約1.5 g(用于調(diào)pH),乙醇20.0g,水加至100.0g。
制備:取卡波姆-940,分次撒入適量純化水中,放置24h,使之充分溶脹后,加甘油10.0 g,丙二醇10.0 g,充分?jǐn)嚢璩赏该髂z;另取雙嘧達(dá)莫5.0 g,薄荷腦1.0 g,吐溫-80 1.0 g,乙醇20.0 g,充分?jǐn)嚢枋闺p嘧達(dá)莫溶解,將藥液緩慢地加入到基質(zhì)中,充分?jǐn)嚢瑁臃栏瘎┝u苯乙酯0.5 g,加純化水至全量,攪拌均勻,即得雙嘧達(dá)莫凝膠。裝于密閉、遮光容器中。
2.2 質(zhì)量控制
2.2.1 性狀
本品為黃色凝膠劑,質(zhì)地均勻、細(xì)膩,黏稠度適中,涂展性好。
2.2.2 鑒別
稱(chēng)取凝膠約1 g,加乙醇攪拌溶解,顯綠色熒光。稱(chēng)取凝膠劑約1 g,加稀鹽酸,攪拌使之充分溶解,滴加1%鉻酸鉀溶液,立即變成紅紫色,振搖后紅紫色消失,加過(guò)量鉻酸鉀后沒(méi)有紅紫色[5]。
2.2.3 pH
稱(chēng)取樣品2 g,加20mL乙醇,充分?jǐn)嚢枋怪芙狻S胮H計(jì)測(cè)得的pH為7.0~8.0。
2.2.4 穩(wěn)定性考察
離心試驗(yàn):稱(chēng)取樣品適量,裝入離心管中,以2 500 r/min離心處理30min。結(jié)果凝膠無(wú)分層現(xiàn)象。
耐寒試驗(yàn):稱(chēng)取樣品10 g,于-15℃ 冰箱中保存24h。結(jié)果樣品性狀未發(fā)生改變。
耐熱試驗(yàn):稱(chēng)取樣品10 g,于55℃的恒溫箱中放置24h。結(jié)果樣品性狀未發(fā)生改變。
2.2.5 含量測(cè)定
專(zhuān)屬性試驗(yàn):按處方比例分別稱(chēng)取雙嘧達(dá)莫約10mg、空白基質(zhì)和雙嘧達(dá)莫凝膠劑適量,用鹽酸(0.01mol/L)溶解,移至100mL容量瓶中,過(guò)濾,取續(xù)濾液2.5 mL,置25 mL容量瓶中,用鹽酸稀釋至刻度,搖勻,配成含雙嘧達(dá)莫10μg/mL的溶液,在250~350 nm波長(zhǎng)范圍內(nèi)掃描。結(jié)果空白基質(zhì)溶液在該波長(zhǎng)范圍內(nèi)無(wú)吸收峰,另外兩份溶液在(283±1)nm波長(zhǎng)處均有最大吸收峰,說(shuō)明空白基質(zhì)無(wú)干擾,專(zhuān)屬性較好(圖1)。
圖1 紫外掃描光譜圖
標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制:稱(chēng)取干燥至恒重的雙嘧達(dá)莫對(duì)照品約10mg,精密稱(chēng)定,用0.01 mol/L的鹽酸充分溶解,轉(zhuǎn)移到100mL容量瓶中定容,搖勻得貯備液。分別精密量取貯備液0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0mL,置25mL容量瓶中,用0.01mol/L的鹽酸稀釋至刻度,充分震蕩混勻,以溶劑作為參比,在283 nm波長(zhǎng)處分別測(cè)吸光度,每個(gè)濃度讀數(shù)3次,取平均值。以吸光度 A對(duì)質(zhì)量濃度 C進(jìn)行線(xiàn)性回歸,回歸方程 A=0.060 8C-0.001 6,r=1(n=6)。結(jié)果表明,雙嘧達(dá)莫質(zhì)量濃度在2~12μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線(xiàn)性關(guān)系良好。
回收率試驗(yàn):稱(chēng)取雙嘧達(dá)莫約8,10,12 mg各3份,精密稱(chēng)定,按處方比例稱(chēng)取空白基質(zhì),將以上每份分別用鹽酸(0.01mol/L)溶解(充分?jǐn)嚢瑁?,移?00mL容量瓶中定容,搖勻后過(guò)濾,取續(xù)濾液2.5mL,置25mL容量瓶中,稀釋至刻度,搖勻,配成高、中、低3種質(zhì)量濃度(8,10,12μg/mL)的溶液,以空白基質(zhì)為參比,在283 nm波長(zhǎng)處測(cè)吸光度,用回歸方程計(jì)算回收率。結(jié)果見(jiàn)表1。
表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=9)
重復(fù)性試驗(yàn):按標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制項(xiàng)下方法,將樣品配成10μg/mL的溶液,用鹽酸(0.01mol/L)作參比,重復(fù)測(cè)定吸光度。結(jié)果吸收率分別為 0.608 2,0.607 9,0.605 6,0.603 1,0.605 5,RSD為0.34%(n=5),表明方法重復(fù)性良好。
穩(wěn)定性試驗(yàn):取樣品,依法制備溶液,室溫避光放置,分別在0,2,4,8,24h時(shí)依法測(cè)定吸光度。結(jié)果吸光度值基本不變,表明溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。
樣品含量測(cè)定:稱(chēng)取每批樣品約0.2 g,精密稱(chēng)定,依法在(283±1)nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸光度,代入標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)方程計(jì)算含量及標(biāo)示量。結(jié)果見(jiàn)表2。
表2 雙嘧達(dá)莫凝膠樣品含量測(cè)定結(jié)果(n=3)
2.3 刺激性試驗(yàn)
取健康家兔3只,剃去背上的毛約2 cm2,24h后取0.5 g凝膠劑均勻涂布在剃毛部位,24h后觀察皮膚。結(jié)果未見(jiàn)紅腫、水皰、疹塊等現(xiàn)象。
雙嘧達(dá)莫在水中幾乎不溶,在乙醇中溶解,易溶于稀酸,因此用乙醇來(lái)溶解雙嘧達(dá)莫;處方中加入的甘油主要起潤(rùn)滑、保濕作用,可使凝膠劑細(xì)膩、均勻;薄荷腦、丙二醇和乙醇為透皮促進(jìn)劑,有擴(kuò)張皮膚毛細(xì)血管作用[6]。卡波姆凝膠可用無(wú)機(jī)堿或有機(jī)極性胺類(lèi)中和,形成的水凝膠透明且黏稠,當(dāng)pH<3和pH>12時(shí)黏度降低,一般制備后的卡波姆水凝膠的pH以6.0~8.0為宜[7]??ú匪芤簽樗嵝裕?jīng)三乙醇胺中和后,本制劑pH為7.0~8.0,對(duì)皮膚的刺激性較小,且此時(shí)雙嘧達(dá)莫的穩(wěn)定性較好,卡波姆的黏度適宜,易涂展,載藥量高達(dá)5%。
卡波姆水溶液質(zhì)量分?jǐn)?shù)為1%~2%,其制備方法為取適量水,將卡泊姆均勻分散于水面,分次加入,緩慢勻速攪拌,待第1次加入的卡波姆全部潤(rùn)濕后再加第2次,全部加完后靜置過(guò)夜,使之充分溶脹。低溫(4~10℃)下保存,使用前其外觀應(yīng)無(wú)明顯變化。用卡波姆制備的凝膠劑無(wú)毒、釋藥快,對(duì)皮膚和黏膜刺激小[8]。卡波姆親膚性較好,能延長(zhǎng)藥物與皮膚的接觸時(shí)間,使藥物緩慢持續(xù)地釋放[9],從而減少給藥次數(shù),能提高患者用藥依從性[10]。
薄荷腦是透皮吸收促進(jìn)劑,具有起效快、效果好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)。與月桂氮酮等促進(jìn)劑相比,薄荷腦價(jià)格低廉,外用時(shí)還有涼快感。用薄荷腦作為透皮吸收促進(jìn)劑,具有一定創(chuàng)新性[11]。
有關(guān)雙嘧達(dá)莫凝膠劑的流變學(xué)參數(shù)、生物利用度與生物等效性的研究,今后將會(huì)進(jìn)一步展開(kāi)。
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