夏愛曉，張 昊，朱丹燕，周 鵬，金 慧，孫 淵

（浙江省臺州醫(yī)院藥劑科，浙江 臺州 317000）

雙嘧達莫（dipyridamole，DPM）又名潘生丁（persantin），是冠狀動脈擴張藥[1]，能降冠脈阻力[2]，廣泛用于治療心絞痛。近年來還發(fā)現(xiàn)它具有廣譜抗病毒活性，可用于治療帶狀皰疹、單純皰疹、扁平疣、水痘、蕁麻疹和凍瘡皮膚病等[3]。凝膠劑是近年來為滿足臨床需要而研發(fā)的一種新型醫(yī)院制劑。它是利用一些新型的高分子藥用輔料如卡波姆（Carborner）、羥甲基纖維素鈉（CMC－Na）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚乙烯醇（PVA）等將藥物制成凝膠，能提高藥物局部濃度，延長藥物釋放或擴散過程，具有生物利用度高、穩(wěn)定性好、不良反應(yīng)少的特點[4]。筆者以卡波姆為基質(zhì)、薄荷腦為透皮促進劑制備雙嘧達莫凝膠劑，制備工藝簡單，制劑性質(zhì)的穩(wěn)定性高于乳膏劑。與《中國醫(yī)院制劑規(guī)范》收載的雙嘧達莫乳膏和甲紫溶液相比，該凝膠劑具有良好的黏合性、成膜性，涂抹后可延長藥物局部滯留時間，迅速在破損皮膚處形成一層保護膜，并能被皮膚較快吸收，不易被衣物磨擦掉，使用方便且清潔，在臨床上有較大的推廣空間?，F(xiàn)將其制備方法和質(zhì)量控制方法報道如下。

1 儀器與試藥

TU－1901型雙光束紫外可見分光光度計（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；PHS－3C型pH計（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；AE系列電子分析天平（梅特勒－托利多儀器上海有限公司）?？ú罚?40（北京市海淀會友精細化工廠，批號為200610282）；雙嘧達莫（武漢富馳生物科技有限公司，批號為20091214）；三乙醇胺、丙二醇及乙醇均為國產(chǎn)分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 處方與制備

處方：雙嘧達莫5.0 g，卡波姆－940 1.0 g，吐溫－80 1.0 g，甘油10.0 g，薄荷腦1.0 g，丙二醇10.0 g，羥苯乙酯0.5 g，三乙醇胺約1.5 g（用于調(diào)pH），乙醇20.0g，水加至100.0g。

制備：取卡波姆－940，分次撒入適量純化水中，放置24h，使之充分溶脹后，加甘油10.0 g，丙二醇10.0 g，充分攪拌成透明凝膠；另取雙嘧達莫5.0 g，薄荷腦1.0 g，吐溫－80 1.0 g，乙醇20.0 g，充分攪拌使雙嘧達莫溶解，將藥液緩慢地加入到基質(zhì)中，充分攪拌，加防腐劑羥苯乙酯0.5 g，加純化水至全量，攪拌均勻，即得雙嘧達莫凝膠。裝于密閉、遮光容器中。

2.2 質(zhì)量控制

2.2.1 性狀

本品為黃色凝膠劑，質(zhì)地均勻、細膩，黏稠度適中，涂展性好。

2.2.2 鑒別

稱取凝膠約1 g，加乙醇攪拌溶解，顯綠色熒光。稱取凝膠劑約1 g，加稀鹽酸，攪拌使之充分溶解，滴加1％鉻酸鉀溶液，立即變成紅紫色，振搖后紅紫色消失，加過量鉻酸鉀后沒有紅紫色[5]。

2.2.3 pH

稱取樣品2 g，加20mL乙醇，充分攪拌使之溶解。用pH計測得的pH為7.0～8.0。

2.2.4 穩(wěn)定性考察

離心試驗：稱取樣品適量，裝入離心管中，以2 500 r/min離心處理30min。結(jié)果凝膠無分層現(xiàn)象。

耐寒試驗：稱取樣品10 g，于－15℃ 冰箱中保存24h。結(jié)果樣品性狀未發(fā)生改變。

耐熱試驗：稱取樣品10 g，于55℃的恒溫箱中放置24h。結(jié)果樣品性狀未發(fā)生改變。

2.2.5 含量測定

專屬性試驗：按處方比例分別稱取雙嘧達莫約10mg、空白基質(zhì)和雙嘧達莫凝膠劑適量，用鹽酸（0.01mol/L）溶解，移至100mL容量瓶中，過濾，取續(xù)濾液2.5 mL，置25 mL容量瓶中，用鹽酸稀釋至刻度，搖勻，配成含雙嘧達莫10μg/mL的溶液，在250～350 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果空白基質(zhì)溶液在該波長范圍內(nèi)無吸收峰，另外兩份溶液在（283±1）nm波長處均有最大吸收峰，說明空白基質(zhì)無干擾，專屬性較好（圖1）。

圖1 紫外掃描光譜圖

標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制：稱取干燥至恒重的雙嘧達莫對照品約10mg，精密稱定，用0.01 mol/L的鹽酸充分溶解，轉(zhuǎn)移到100mL容量瓶中定容，搖勻得貯備液。分別精密量取貯備液0.5，1.0，1.5，2.0，2.5，3.0mL，置25mL容量瓶中，用0.01mol/L的鹽酸稀釋至刻度，充分震蕩混勻，以溶劑作為參比，在283 nm波長處分別測吸光度，每個濃度讀數(shù)3次，取平均值。以吸光度 A對質(zhì)量濃度 C進行線性回歸，回歸方程 A=0.060 8C－0.001 6，r=1（n=6）。結(jié)果表明，雙嘧達莫質(zhì)量濃度在2～12μg/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關(guān)系良好。

回收率試驗：稱取雙嘧達莫約8，10，12 mg各3份，精密稱定，按處方比例稱取空白基質(zhì)，將以上每份分別用鹽酸（0.01mol/L）溶解（充分攪拌），移至100mL容量瓶中定容，搖勻后過濾，取續(xù)濾液2.5mL，置25mL容量瓶中，稀釋至刻度，搖勻，配成高、中、低3種質(zhì)量濃度（8，10，12μg/mL）的溶液，以空白基質(zhì)為參比，在283 nm波長處測吸光度，用回歸方程計算回收率。結(jié)果見表1。

表1 回收率試驗結(jié)果（n=9）

重復(fù)性試驗：按標(biāo)準(zhǔn)曲線繪制項下方法，將樣品配成10μg/mL的溶液，用鹽酸（0.01mol/L）作參比，重復(fù)測定吸光度。結(jié)果吸收率分別為 0.608 2，0.607 9，0.605 6，0.603 1，0.605 5，RSD為0.34％（n=5），表明方法重復(fù)性良好。

穩(wěn)定性試驗：取樣品，依法制備溶液，室溫避光放置，分別在0，2，4，8，24h時依法測定吸光度。結(jié)果吸光度值基本不變，表明溶液在24h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

樣品含量測定：稱取每批樣品約0.2 g，精密稱定，依法在（283±1）nm波長處測定吸光度，代入標(biāo)準(zhǔn)曲線方程計算含量及標(biāo)示量。結(jié)果見表2。

表2 雙嘧達莫凝膠樣品含量測定結(jié)果（n=3）

2.3 刺激性試驗

取健康家兔3只，剃去背上的毛約2 cm2，24h后取0.5 g凝膠劑均勻涂布在剃毛部位，24h后觀察皮膚。結(jié)果未見紅腫、水皰、疹塊等現(xiàn)象。

3 討論

雙嘧達莫在水中幾乎不溶，在乙醇中溶解，易溶于稀酸，因此用乙醇來溶解雙嘧達莫；處方中加入的甘油主要起潤滑、保濕作用，可使凝膠劑細膩、均勻；薄荷腦、丙二醇和乙醇為透皮促進劑，有擴張皮膚毛細血管作用[6]?？ú纺z可用無機堿或有機極性胺類中和，形成的水凝膠透明且黏稠，當(dāng)pH＜3和pH＞12時黏度降低，一般制備后的卡波姆水凝膠的pH以6.0～8.0為宜[7]。卡波姆水溶液為酸性，經(jīng)三乙醇胺中和后，本制劑pH為7.0～8.0，對皮膚的刺激性較小，且此時雙嘧達莫的穩(wěn)定性較好，卡波姆的黏度適宜，易涂展，載藥量高達5％。

卡波姆水溶液質(zhì)量分數(shù)為1％～2％，其制備方法為取適量水，將卡泊姆均勻分散于水面，分次加入，緩慢勻速攪拌，待第1次加入的卡波姆全部潤濕后再加第2次，全部加完后靜置過夜，使之充分溶脹。低溫（4～10℃）下保存，使用前其外觀應(yīng)無明顯變化。用卡波姆制備的凝膠劑無毒、釋藥快，對皮膚和黏膜刺激小[8]?？ú酚H膚性較好，能延長藥物與皮膚的接觸時間，使藥物緩慢持續(xù)地釋放[9]，從而減少給藥次數(shù)，能提高患者用藥依從性[10]。

薄荷腦是透皮吸收促進劑，具有起效快、效果好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點。與月桂氮酮等促進劑相比，薄荷腦價格低廉，外用時還有涼快感。用薄荷腦作為透皮吸收促進劑，具有一定創(chuàng)新性[11]。

有關(guān)雙嘧達莫凝膠劑的流變學(xué)參數(shù)、生物利用度與生物等效性的研究，今后將會進一步展開。

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