陳 穎 黃雄偉

（同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬楊浦醫(yī)院（籌），上海 200090）

氨基糖苷類(lèi)抗生素是一類(lèi)在水溶液中穩(wěn)定性好、作用強(qiáng)的抗生素，堿性可增強(qiáng)其抗菌作用；本類(lèi)藥物主要包括：鏈霉素、慶大霉素、卡那毒素以及阿米卡星、奈替米星等藥物。氨基糖苷類(lèi)主要作用于革蘭陰性桿菌，作用范圍大、強(qiáng)而持久。然而，氨基糖苷類(lèi)抗生素的治療指數(shù)狹窄，不良反應(yīng)較常見(jiàn)，其中部分毒性反應(yīng)是不可逆的，這也是限制氨基糖苷類(lèi)抗生素使用進(jìn)一步推廣的主要原因[1,2]。

近年來(lái)，由于國(guó)內(nèi)抗生素濫用嚴(yán)重，細(xì)菌對(duì)抗生素的耐藥性大大增加，而氨基糖苷類(lèi)抗生素由于具有兩方面的特點(diǎn)而受到人們的關(guān)注：一該藥直接作用于細(xì)菌的核糖體，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，故低濃度時(shí)氨基糖苷類(lèi)抗生素也有抑菌作用，且氨基糖苷類(lèi)抗生素抗菌譜廣；二該藥對(duì)腎臟及聽(tīng)神經(jīng)的損害，導(dǎo)致氨基糖苷類(lèi)抗生素的使用范圍逐年減少。

人們一直努力探討氨基糖苷類(lèi)抗生素的藥代動(dòng)力學(xué)與藥物不良反應(yīng)之間的相關(guān)性，希望在取得臨床治療效果的同時(shí)降低藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。根據(jù)氨基糖苷類(lèi)抗生素藥動(dòng)學(xué)參數(shù)來(lái)調(diào)整患者的用藥劑量，避免由于血藥濃度升高到危險(xiǎn)濃度而導(dǎo)致患者的耳腎毒性。氨基糖苷類(lèi)抗生素的耳、腎毒性是由于氨基糖苷類(lèi)抗生素在耳、腎器官內(nèi)局部濃度過(guò)高導(dǎo)致的[3,4]，它在腎皮質(zhì)中的濃度是血濃度的10～50倍，腎功能正常時(shí)，該類(lèi)藥物的半衰期為2～3h。當(dāng)血中濃度下降時(shí)，內(nèi)耳淋巴液中氨基糖苷類(lèi)抗生素半衰期可達(dá)12h。所以氨基糖苷類(lèi)抗生素的給藥間隔，由每日2次改成目前推薦的每日1次給藥；并且監(jiān)測(cè)患者的體內(nèi)血藥濃度，這種給藥方案可大大減少患者臨床不良反應(yīng)發(fā)生率。

對(duì)耳毒性機(jī)理研究認(rèn)為，即使使用正常劑量的氨基糖苷類(lèi)抗生素對(duì)幼兒的耳蝸仍有一定程度的損害，其程度重于成年人，并隨幼兒年齡下降和用藥時(shí)間的延長(zhǎng)而加重。停藥后，在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)氨基糖苷類(lèi)抗生素耳毒性損害繼續(xù)存在。研究結(jié)果還表明，即使按正規(guī)劑量與療程給予氨基糖苷類(lèi)抗生素，仍應(yīng)密切注意其耳毒性損害的潛在危險(xiǎn)，使用時(shí)應(yīng)進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)電生理檢測(cè)。

研究發(fā)現(xiàn)，在部分特異性人群中對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗生素存在耳毒性的高敏感家族，主要是由于其線(xiàn)粒體12SrRNA基因發(fā)生1555A→G變異導(dǎo)致線(xiàn)粒體功能異常[5,6]。這類(lèi)患者應(yīng)避免使用該類(lèi)抗生素藥物。故臨床應(yīng)用前，應(yīng)詳細(xì)詢(xún)問(wèn)患者是否存在耳聾性氨基糖苷類(lèi)抗生素高敏家族史。有條件的地方在使用氨基糖苷類(lèi)抗生素前，要對(duì)患者檢測(cè)基因1555A位點(diǎn)突變，以最大程度減少氨基糖苷類(lèi)抗生素耳毒性損傷。相信在防止了少數(shù)高敏感家族用藥危害之后，將大大降低氨基糖苷類(lèi)抗生素使用中的毒性。

氨基糖苷類(lèi)抗生素作用于細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成過(guò)程，使細(xì)菌細(xì)胞膜通透性增加而導(dǎo)致一些細(xì)菌生活必需的生物活性物質(zhì)外溢，引起細(xì)菌的死亡。藥物相互作用：氨基糖苷類(lèi)抗生素與青霉素類(lèi)合用時(shí)，青霉素使細(xì)菌細(xì)胞壁通透性改變，氨基糖苷類(lèi)藥易透過(guò)細(xì)胞壁進(jìn)入菌體靶位而發(fā)揮抗菌作用，二者獲得協(xié)同作用。但兩者聯(lián)用時(shí)不宜在同一注射器混合或者同時(shí)注射；氨基糖苷類(lèi)抗生素與與利尿劑聯(lián)用，不僅會(huì)加重對(duì)耳的損傷，引起耳鳴、耳聾等癥狀，可能引起腎功能的損害。氨基糖苷類(lèi)抗生素與大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素合用可使兩者藥物作用加強(qiáng)。但隨著藥物作用的增強(qiáng)，藥物不良反應(yīng)也大大增加。氨基糖苷類(lèi)藥物之間合用對(duì)耳及腎臟的毒性會(huì)成線(xiàn)性增加，因而不宜合用。

總體上看，氨基糖苷類(lèi)抗生素因其較強(qiáng)的抗菌活性仍將成為臨床重要的抗感染藥物。雖然氨基糖苷類(lèi)抗生素有著耳毒性、腎毒性的弱點(diǎn)，但畢竟其毒性明確，是可以預(yù)防的，其治療作用占主導(dǎo)地位。只要合理應(yīng)用，準(zhǔn)確把握藥物特性，就可以將毒性降到最小。另外，科研人員也在著手研發(fā)耳腎毒性更小的氨基糖苷類(lèi)抗生素，以期使此類(lèi)抗生素在發(fā)揮更好抗菌作用的前提下減少對(duì)人體的損害。

[1]丁潔衛(wèi),阮調(diào)莫.氨基糖苷類(lèi)抗生素致過(guò)敏反應(yīng)65例分析[J].西北藥學(xué)雜志,2003,l8(1)：12.

[2]周基華.氨基糖苷類(lèi)抗生素在兒科的不良反應(yīng)度合理應(yīng)用[J].兒科藥學(xué)雜志,2002,8(2)：8.

[3]柳林整,王培嵩,孫彥.氨基糖苷類(lèi)抗生素耳毒性機(jī)制的研究進(jìn)展[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生, 2003,35(3)：221.

[4]王志軍,趙畔波.氨基糖苷所致耳毒性相關(guān)研究[J].青島醫(yī)藥衛(wèi)生,2003,35(3)：218.

[5]陳觀明,傅四清,藤云,等.66例氨基糖苷類(lèi)抗生素的致聾患者的線(xiàn)粒體DNA1555位突變檢測(cè)[J].同濟(jì)醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2000,29(2)：149.

[6]杜寶東,苑鐵軍,王蘋(píng),等.氨基糖苷類(lèi)抗生素的遺傳異質(zhì)性[J].吉林大學(xué)學(xué)報(bào),2003,29(2)：174.