龔武定

（江西醫(yī)學(xué)院醫(yī)療系本科，江西 九江 332100）

1 阿片受體饑餓綜合征的提出

從常識中，我們早知道在正常的生理情況下，μ受體（特別是μ1受體）受到內(nèi)源性阿片肽的刺激后，可使正常的靶細(xì)胞產(chǎn)生正常的生理效應(yīng)。同時通過反饋機制調(diào)節(jié)內(nèi)源性阿片肽的生成和釋放，以維持正常的生理功能。當(dāng)攝入外源性阿片樣物質(zhì)，內(nèi)源性阿片肽的生成和釋放因受負(fù)反饋抑制而減少。反復(fù)使用外源性阿片樣物質(zhì)（heroin），內(nèi)源性阿片肽的生成和釋放明顯減少。因此，必須加大其用量，才能達到其原有的功效。當(dāng)突然停止使用該外源性的阿片樣物質(zhì)（heroin）內(nèi)源性阿片肽又來不及生成和釋放，鴉片受體就越來越感到饑餓，便出現(xiàn)了常說的“戒斷癥狀”。其實，也就是阿片受體饑餓綜合征（starvation syndrome of the opioid receptors）。如果能及時地排除各種有害的毒素，不斷地供給足量的內(nèi)源性阿片肽，阿片受體的饑餓感也就不會再出現(xiàn)。所謂的復(fù)吸也就不存在了。

2 海洛因成癮機制的初步探討

藥物成癮機制是這樣認(rèn)為的：藥物本身的分子結(jié)構(gòu)，可能與人體內(nèi)某種內(nèi)源性肽類或其他遞質(zhì)的分子結(jié)構(gòu)相似，因而可能取代上述物質(zhì)而與相關(guān)受體結(jié)合，并隨著時間的推移，而逐漸加深依賴，最后成癮。

除此之外，筆者還認(rèn)為：癮者由于海洛因的大量涌入，以及伴隨進入人體的有害有毒物質(zhì)，泛濫成災(zāi)，內(nèi)源性鴉片肽是無法抵御的。①由于阿片受體對內(nèi)源性阿片肽類和與之分子結(jié)構(gòu)相似的嗎啡沒有識別功能（一般受體是有識別功能的）因此鴉片受體不管是內(nèi)源性的阿片肽類或者是嗎啡都可以與之結(jié)合。②內(nèi)源性阿片肽類，與阿片受體的結(jié)合，盡管有一定的選擇性，但沒有絕對的對應(yīng)關(guān)系。③內(nèi)源性阿片肽類，在中樞的含量少之又少，其含量根本不能與氨基酸遞質(zhì)或胺遞質(zhì)相比。其實這也是人類在長期進化過程中適應(yīng)的結(jié)果。內(nèi)源性阿片肽太多，多了對整個人類反而不利。因為它涉嫌為休克因子，它會抑制心血管系統(tǒng)，使血壓下降。同時也抑制前列腺素PG和兒茶酚胺CA的效應(yīng)。④內(nèi)源性阿片肽類不僅分泌量少，而且在釋放之后，又沒有高親和力的攝取系統(tǒng)。當(dāng)然更談不上攝取之后有儲存的功能。不像乙酰膽堿Ach那樣，通過神經(jīng)末梢分泌之后，可以儲存在囊泡之內(nèi)，也可游離在囊泡之外。因此，內(nèi)源性阿片肽類的分泌和釋放受到嚴(yán)格的限制。⑤內(nèi)源性阿片肽類是由神經(jīng)突觸后方的神經(jīng)細(xì)胞制造的。這與通常的神經(jīng)信號傳遞物質(zhì)，由神經(jīng)細(xì)胞交界處的神經(jīng)突觸所分泌的完全不同。更確切的說它是在神經(jīng)突觸后方的神經(jīng)細(xì)胞胞體粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)，首先合成多肽的前體，如前阿黑皮素（POMC），之后再在裂解酶的作用下裂解而來的，而且在軸突的轉(zhuǎn)運過程中消耗不少。所以說，內(nèi)源性阿片肽類的生成和釋放，不是想象中那么快。因此，這就給戒毒工作帶來了較大困難。⑥根據(jù)放射自顯影實驗，嗎啡是沿著第三腦室壁、下丘腦、PAG區(qū)域（中央核、背核及外側(cè)核）和第四腦室底等處，完全取代內(nèi)源性鴉片肽類而與相關(guān)受體結(jié)合，一旦失去嗎啡的及時供應(yīng)，這類相關(guān)受體便饑餓難忍。表現(xiàn)在痛覺過敏，全身極度疼痛，心跳微弱，血壓下降，甚至痛成休克狀態(tài)。

如此等等，充分說明海洛因吸毒者容易上癮，上癮之后又難以解脫的道理。外源性阿片肽物質(zhì)海洛因，在透過血—腦屏障之后，立即水解變成嗎啡。它不僅與細(xì)胞膜上的阿片受體相結(jié)合，而且還逐步地侵入胞質(zhì)和胞核內(nèi)，與其間的阿片受體相結(jié)合。此時此刻，內(nèi)源性阿片肽已經(jīng)幾乎枯竭，因此海洛因的用量也越來越大，癮者到了此時，便無法自拔。強烈的覓藥要求，使其失去理智。沒有海洛因的到來，簡直就活不下去。到了這種關(guān)頭，癮者胞質(zhì)內(nèi)和胞核內(nèi)各種生命物質(zhì)、信使物質(zhì)以及亞細(xì)胞群等便慘遭涂炭。

3 MPTP（N-甲基-4-苯基-四氫吡啶）六元雜環(huán)的毒性

MPTP這種毒性因子，它在自然界是不存在的。它只不過是在海洛因和杜冷丁的合成過程中所形成的一種副產(chǎn)品。MPTP隨著海洛因進入癮者體內(nèi)之后，透過血—腦屏障，迅速侵入神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，這是因為神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞膜上也有像神經(jīng)元膜上那樣的神經(jīng)遞質(zhì)受體，能夠觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的電現(xiàn)象和生化反應(yīng)。進入神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞之后，隨即特異性的損毀黑質(zhì)多巴胺DA能神經(jīng)元。不僅如此，還可引起丘腦腹側(cè)被蓋區(qū)域DA能神經(jīng)元，及蘭斑去甲腎上腺素（NE）能的神經(jīng)元的損害。MPTP在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，經(jīng)單胺氧化酶B酶（MAO-B）氧化轉(zhuǎn)變?yōu)镹-甲基-4-苯基-吡啶離子（MPP+），由于MPP+與多巴胺DA能神經(jīng)元親和力高，因而可被多巴胺DA能神經(jīng)元攝取。在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，MPP+接受電子形成MPP ·自由基。 MPP+與MPP ·自由基，不斷的進行氧化還原反應(yīng)，同時也不斷的產(chǎn)生超氧化物（O），這種超氧化物（O）也是極其有害的，它會無休止的造成神經(jīng)細(xì)胞逐漸中毒。Chiueh等（1990）發(fā)現(xiàn)，MPP+還是鈣離子通道的激動劑，它作用于黑質(zhì)ā紋狀體L型鈣離子通道，造成神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，鈣離子超載，從而使神經(jīng)元死亡。MPTP不但引起類似parkinson disease運動缺陷，還可最大限度的影響酪氨酸酶和酪氨酸的代謝，從而抑制內(nèi)源性阿片肽類生成和釋放。

以上一切，清楚的向我們提示，不徹底的消除MPTP的毒害，根治海洛因毒癮和心癮很難成功。

4 單純使用止痛劑，特別是使用成癮性止痛劑以及其他相關(guān)的藥物，難免不出現(xiàn)復(fù)吸

肝、腦等重要組織和器官，其本身可以自行產(chǎn)生內(nèi)源性鴉片肽類的物質(zhì)。而由于吸毒，使它們受到損害，如果再使用對它們有毒害的藥物和方法，猶如雪上加霜。成癮性的止痛劑，如美沙酮其本身沒有解毒的功能。人的生命是有限的，使用遷延日月的脫毒方法，不是理想的方法。從俄羅斯引進的顱內(nèi)點毀的方法，更是不可取的。因為“點毀之下無完人”。東莨菪堿和氯丙嗪，比之美沙酮之類盡管跨了一大步，但畢竟還是無法解決復(fù)吸問題。東莨菪堿，極易透過血ā腦屏障，腦癥狀反應(yīng)較大，癮者不易接受，而且可引起（海馬區(qū)域）學(xué)習(xí)、記憶缺失，也可刺激突觸前膜對膽堿的吸收，使乙酰膽堿Ach降低和記憶減退，加速癡呆的進程。氯丙嗪，較長時間的使用，對肝臟是有損害的。納曲酮之類對肝臟的損害也較大，不但不能促進內(nèi)源性阿片肽的生成和釋放，反而不斷的消耗它。比美沙酮抑制其生成和釋放還嚴(yán)重。對于使用治療儀針刺等方法，刺激有關(guān)穴位，其內(nèi)源性阿片肽生成和釋放，會逐漸減少。其主要原因是生成內(nèi)源性阿片肽類原料（酪氨酸）的供應(yīng)不足。根據(jù)上海醫(yī)科大學(xué)采用內(nèi)源性阿片肽釋放測定、免疫組化、分子雜交及反義核酸阻斷等多種先進技術(shù)，發(fā)現(xiàn)孤啡肽受體和多巴胺受體的的被激活，可以減弱針刺鎮(zhèn)痛的效應(yīng)。為此，必須阻斷腦內(nèi)多巴胺受體及孤啡肽受體的活動，從而在受體及基因水平增強內(nèi)源性鴉片肽的活動，使鎮(zhèn)痛效果不至減弱。這也是根治海洛因毒癮和心癮所必須。

筆者曾經(jīng)使用過某些藥物，阻斷了腦內(nèi)多巴胺受體和孤啡肽受體被激活，從而使鎮(zhèn)痛效果不至減弱。并通過食物供給足量酪氨酸以確保中樞內(nèi)阿片肽的生成和釋放順利進行。從某些資料中還得知鋁、錳、鉻在中等濃度下，也可以抑制突觸對DA、NE等的攝入，它們可以不完全的阻斷多巴胺受體和孤啡肽受體的活動，從而增強內(nèi)源性阿片肽的基因表達。

5 經(jīng)過多年的艱辛研究，大膽的沖破了傳統(tǒng)的思維和理念

獨自提出了根治海洛因毒癮的全新觀點（Starvation Syndrome of the opioid receptors）并在這一新觀點的指導(dǎo)下，不斷的完善組方配方，經(jīng)過臨床實踐的證實，療效確實。①用藥原則：中西藥結(jié)合、藥、食并舉、安全速效、高效無毒、且不成癮。完全符合國家有關(guān)規(guī)定。②根治過程完全人性化：心情愉快、頭腦清醒、毫無痛苦，且不傷及人體任何組織和器官。③根治方式：單個家庭式，或者集體分區(qū)、分批的進行。統(tǒng)一領(lǐng)導(dǎo)、統(tǒng)一組織進行根治，用不了多久，全國便可根治完畢，如有可能，還可以組織醫(yī)務(wù)人員在聯(lián)合國的統(tǒng)一布置下，分赴有關(guān)國家和地區(qū)，進行根治，消除人類這一災(zāi)難性的惡習(xí)。④根治效果：由于是癮而不是病，可以保證100%的根治毒癮，根本不存在復(fù)吸問題。此外還可快速修復(fù)已經(jīng)受損的肝腦等重要器官和組織。⑤根治時間：超乎尋常的短 20d為1個療程（有1例由于意志堅強10d便完成根治）絕不超過2個療程。⑥特點：容易得到癮者及其家屬和社會的支持。