王江寧 昌莉麗* 孫 帥 吳曉雯

（1 徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009；2 徐州生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院動物工程系，江蘇 徐州 221004）

藍蓮微丸成型工藝研究

王江寧1昌莉麗2* 孫 帥1吳曉雯1

（1 徐州市中心醫(yī)院藥劑科，江蘇 徐州 221009；2 徐州生物工程職業(yè)技術(shù)學(xué)院動物工程系，江蘇 徐州 221004）

目的建立藍蓮微丸的成型工藝。方法采用單因素實驗和正交實驗法選擇藍蓮微丸的成型工藝。結(jié)果取處方量50g（板藍根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%），加30%乙醇適量，將物料混勻捏合制備成軟材，擠出轉(zhuǎn)速30Hz，滾圓轉(zhuǎn)速50Hz，滾圓時間5min。結(jié)論該方法準(zhǔn)確、穩(wěn)定，可作為藍蓮微丸的成型工藝。

藍蓮微丸；成型工藝；擠出滾圓

板藍根為一味傳統(tǒng)中藥，是十字花科植物菘藍Isatis indigotica Fort.的干燥根，味苦，性寒，有清熱解毒，涼血利咽功能。穿心蓮為爵床科植物Andrographis paniculata （Burm.f.）Nees的地上部分，是中藥抗病毒的首選藥物之一。根據(jù)多年的臨床經(jīng)驗，選用板藍根、穿心蓮組方，從傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)角度講，穿心蓮、板藍根均能疏風(fēng)透邪，清熱解毒；從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看，二者均有明顯解毒、抗菌、抗病毒作用。

微丸劑[1]又稱小丸劑，是指直徑約為1mm，一般不超過2.5mm的小球狀口服劑型。本文將采用擠出滾圓法研究板藍根和穿心蓮組方制成微丸劑型的工藝，以更好地發(fā)揮二者的抗病毒活性，體現(xiàn)中藥用藥的特色。

1 儀器與材料

1.1 儀器

DHG-9030鼓風(fēng)干燥箱（上海精密儀器儀表有限公司）；球形微丸造粒機（上海華東理工大學(xué)）。

1.2 材料

板藍根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物（自制）；穿心蓮內(nèi)酯（廣漢市克倫植物化工有限公司，批號：CZ－090216，純度≥99%）；微晶纖維素（常熟藥用輔料有限公司）；微粉硅膠（廣州人民化工廠生產(chǎn)）；淀粉（廣東西隴化工廠）；α-乳糖（汕頭市西隴化工廠有限公司）；硫酸鈣（中國醫(yī)藥（集團）上?；瘜W(xué)試劑公司）。

2 方法與結(jié)果

2.1 制劑評價指標(biāo)

以成球性為指標(biāo)，測定微丸的圓整度、流動性和堆密度，篩選制劑的處方。

2.1.1 圓整度：測定微丸的平面臨界角，即將一定量的微丸置一平板上，將平板一側(cè)抬起，測量在微丸開始滾動前傾斜平面與水平面的夾角（Φ），該角越小，微丸的圓整度越好。

2.1.2 流動性：采用固定漏斗法測定休止角。休止角大小可反映微丸的流動性，同時又可間接反映其圓整度。休止角＜30°，說明微丸流動性良好。

2.1.3 堆密度：稱取一定量微丸（m），置于10mL的量筒中，從距桌面5cm處下落，連續(xù)操作3次，測定其體積（V），堆密度（D）按公式2.1計算求出。

2.2 制備工藝

按處方分別稱取一定量的板藍根結(jié)構(gòu)物、穿心蓮內(nèi)酯和藥用輔料，混勻，加潤濕劑不斷捏合，制成軟材。經(jīng)擠出篩板擠成直徑相同的條狀物；打開滾圓機，選擇轉(zhuǎn)速，將條狀物料置高速旋轉(zhuǎn)的滾圓機內(nèi)，直至顆粒滾制成丸；取出微丸，于50℃干燥4～5h，篩分，進行工藝評價。

2.3 處方因素的研究

2.3.1 載藥量的篩選

本試驗分別取30%、35%、40%、45%和50%的載藥量（以板藍根結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯按照藥典用量混合均勻后的混合物計），以微晶纖維素為輔料，加入合適的潤濕劑使軟材性能達到最佳狀態(tài)時制備微丸，以微丸圓整度（以平面臨界角Φ表示）和成品收率為指標(biāo)考察載藥量對擠出滾圓制丸效果的影響。結(jié)果見表1。

表1 載藥量對微丸圓整度和收率的影響

由以上結(jié)果可知，隨著載藥量的增加，微丸的圓整度和收率都在不斷下降。當(dāng)載藥量達到45%時，成品收率只有76%。載藥量為40%時，成品收率高（＞90%），但微丸圓整度不佳。依據(jù)加入一定量的次輔料或改變潤濕劑可以在一定程度上調(diào)節(jié)軟材的性能，進而改善微丸的圓整度。由此綜合考慮微丸的圓整度、成品收率和藥物的臨床使用量，將載藥量定為40%進行研究。

2.3.2 次輔料選擇

次輔料對微丸圓整度有很大的影響。當(dāng)載藥量為40%時，以微晶纖維素為輔料，分別考察以淀粉、微粉硅膠、α-乳糖和硫酸鈣為次輔料，用量為總量的10%。稱取各物料總量50g，加適量潤濕劑混勻捏合制備軟材并經(jīng)擠出滾圓工藝制備微丸，以微丸的圓整度（以平面臨界角Φ表示）及微丸收率（f）加權(quán)綜合評分（f-2Φ），篩選最佳次輔料，結(jié)果見表2。

表2 次輔料對微丸圓整度和收率的影響

從表2可看出，次輔料的種類對微丸的圓整度和微丸收率有很大的影響，以α-乳糖為次輔料做出的微丸的圓整度、流動性較好，成品收率較高。

2.3.3 潤濕劑的選擇

本實驗取處方載藥量為40%，10%α-乳糖為次輔料，其余為微晶纖維素。分別考察加入水、30%乙醇、40%乙醇和50%乙醇為潤濕劑，以微丸的圓整度（以平面臨界角Φ表示）及微丸收率（f）加權(quán)綜合評分（f-2Φ），篩選最佳潤濕劑，結(jié)果見表3。

表3 潤濕劑對微丸圓整度和收率的影響

不同的潤濕劑對微丸的圓整度和成品收率影響顯著，水作為潤濕劑時，滾圓的時候容易粘壁；提高醇的濃度到50%時，微丸的質(zhì)量下降，以30%的乙醇作為潤濕劑最好，故最后確定加入30%的乙醇。

由此通過處方因素的考察，得出藍蓮微丸的最佳處方為：板藍根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%，以30%乙醇為潤濕劑。

2.4 正交試驗法優(yōu)化藍蓮微丸成型工藝

2.4.1 正交實驗設(shè)計

由預(yù)試驗可知，影響擠出滾圓制丸工藝的主要因素為：①擠出轉(zhuǎn)速；②滾圓轉(zhuǎn)速；③滾圓時間。本試驗選擠出轉(zhuǎn)速（A）、滾圓轉(zhuǎn)速（B）、滾圓時間（C）三因素設(shè)立三水平，按L9（34）表設(shè)計正交試驗，作工藝條件的優(yōu)化篩選，正交設(shè)計表見4。

表4 正交試驗因素水平表

2.4.2 樣品制備

取處方量50g（板藍根結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%），加30%乙醇適量，將物料混勻捏合制備成軟材并經(jīng)擠出滾圓工藝制備微丸。

2.4.3 正交試驗結(jié)果及分析

將選定的因素水平按正交表進行實驗，以微丸的圓整度（以平面臨界角Φ表示）及成品微丸收率（f）加權(quán)綜合評分（f-2Φ），各因素和水平見表4，正交實驗結(jié)果見表5，方差分析表見6。

表5 正交實驗結(jié)果

表6 方差分析

由正交實驗表5結(jié)果可知，對成丸影響的順序為滾圓時間＞滾圓轉(zhuǎn)速＞擠出轉(zhuǎn)速。從正交結(jié)果看，最優(yōu)化條件為A3B2C1，即擠出轉(zhuǎn)速為40Hz，滾圓轉(zhuǎn)速為50Hz，滾圓時間為7min。但所選三種擠出轉(zhuǎn)速對成丸影響差別不大，一般選擇30Hz即可；滾圓轉(zhuǎn)速對成丸的影響主要是速度不能太大，滾圓速度過大會使成品收率降低，可能是速度太大，部分微丸會被打碎而損失；滾圓時間7min與5min對成丸的綜合分影響差別不大，而滾圓時間延長會導(dǎo)致微丸過硬，因此滾圓時間選擇5min即可。

由此通過對正交試驗的結(jié)果分析，藍蓮微丸制備的最佳工藝確定為：擠出轉(zhuǎn)速30Hz，滾圓轉(zhuǎn)速50Hz，滾圓時間5min。

3 討 論

擠出滾圓法制造球形顆粒是目前國內(nèi)外一種十分流行的造粒方法。具有很多優(yōu)點[2]，如生產(chǎn)能力大、設(shè)備磨損小、操作方便、成本低廉、造粒范圍廣、粒度分布窄、成品率高等。關(guān)于擠出滾圓法造粒機的基本原理，有兩種假說：①擠壓出來的條狀物料被整齊地切斷成圓柱形，其高度與圓柱直徑大體相等或略長一些，在造粒過程中圓柱體的棱角被墩圓，再被墩成啞鈴形，然后墩成橢球形，在滾制過程中被墩制成圓球[3]；②經(jīng)切斷后的圓柱形物料被墩彎，在剪切力的作用下，中部受剪變細，然后破斷，再被墩圓成球形[4]。

本文采用擠出滾圓法制備藍蓮微丸。首先在考察不同載藥量的基礎(chǔ)上，通過單因素實驗考察了不同的次輔料和潤濕劑對微丸的圓整度、成品收率的影響，確定最佳處方組成為：板藍根抗病毒物質(zhì)基礎(chǔ)組分結(jié)構(gòu)物和穿心蓮內(nèi)酯共占40%，α-乳糖占10%，微晶纖維素占50%，以30%乙醇為潤濕劑。通過正交實驗考察了擠出轉(zhuǎn)速、滾圓轉(zhuǎn)速和滾圓時間對微丸圓整度、成品得率的影響，最后確定最佳擠出工藝為：擠出轉(zhuǎn)速30Hz，滾圓轉(zhuǎn)速50Hz，滾圓時間5min。

[1] 鐘玲,許小紅,楊勝玉,等.中藥微丸的藥學(xué)研究進展[J].時珍國醫(yī)國藥,2011,19(2):369-372.

[2] 潘家禎,孫曉明,朱大濱,等.擠出滾圓法制備藥用微丸:I.設(shè)備的工作原理及特點[J].中國醫(yī)藥工業(yè)雜志,1998,29(8):378-380.

[3] Becrt L,Remon JP.In fl uence of amount of granulation liquid on the drug release rate from pellets made by extrusion spheronization[J].Inter J Pharmaceutics,1993,95(1):135-141.

[4] Rowe R.Spheronization:a novel pill-making process[J].Inter J Pharmaceutics,1985,68(6):119-123.

R944.2+7

B

1671-8194（2011）35-0046-03

*通訊作者：E-mail: changlili2003@yahoo.com.cn