葉繼鋒，侯齊書，戴偉偉，唐錦心

(1.溫州醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院，浙江 溫州 325000;2.浙江省溫州市第二人民醫(yī)院，浙江 溫州 325000)

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)是冠狀動脈粥樣硬化引起管腔狹窄、阻塞，導致心肌缺血、缺氧的心臟病，藥物治療原則為糾正缺血、緩解癥狀、預防心臟事件發(fā)生和改善患者生活質(zhì)量，包括抗凝、抗血小板聚集、抗心肌缺血、穩(wěn)定冠狀動脈粥樣斑塊、預防再發(fā)生血栓和血管收縮、解除危險因素和治療相關疾病。筆者在此就冠心病治療藥物進行了詳細綜述。

1 抗心肌缺血藥物

1.1 硝酸酯類藥物

硝酸酯類藥物是抗心肌缺血的基本藥物，適合于各種類型的心肌缺血患者。它可擴張動脈，降低前負荷，使室壁張力下降;擴張靜脈，降低后負荷，使耗氧量下降;擴張冠狀動脈，促進側(cè)支循環(huán)，增加冠脈血流量;具有抗血小板作用，抑制血小板的聚集和黏附[1];延緩心室肥厚與重塑[2]。硝酸酯類對冠狀循環(huán)和體循環(huán)的復雜作用，是其對各型心絞痛發(fā)揮療效的基礎。硝酸酯類藥物是穩(wěn)定型心絞痛的首選藥，硝酸甘油舌下含服是治療心絞痛發(fā)作的金標準[3]。常用的藥物包括硝酸甘油(0.5 mg舌下含服)、單硝酸異山梨酯(10～20 mg，2～3次/d)、硝酸異山梨酯。在心絞痛的治療中，短效的硝酸酯類用于緩解和預防急性發(fā)作，而長效制劑用于慢性長期治療。

硝酸酯類藥物不良反應繼發(fā)于其舒血管作用，包括搏動性頭痛、面色潮紅、心率反射性增加、低血壓、舒張眼底血管所致眼內(nèi)壓升高，尤以短效的硝酸甘油不良反應更明顯。對由嚴重的主動脈瓣狹窄或肥厚型梗阻性心肌病引起的心絞痛，不宜使用硝酸酯類藥物[4]。連續(xù)使用易產(chǎn)生耐藥性是硝酸酯類目前臨床應用的主要問題，其與使用方法和劑量有關，只要不持續(xù)用藥，或有一個較長時間的用藥間歇期，耐藥性可迅速消失。

1.2 β受體阻斷藥

β受體阻斷藥是冠心病治療重要的一線藥物。它不僅能降低動脈粥樣硬化及急性冠脈綜合征的發(fā)生、發(fā)展，還能有效預防和緩解心絞痛，提高生活質(zhì)量[5]。其抗心肌缺血的機制為，通過阻斷心肌細胞膜上的β1受體，減慢心率，減弱心肌收縮力，降低血壓，從而降低心肌耗氧量;對抗兒茶酚胺引起的脂肪分解作用，從而降低血中游離脂肪酸濃度，進一步降低氧耗，改善心肌血供。β受體阻斷藥對急性心肌梗死(AMI)早期和長期都是有益的，只要無嚴重心力衰竭、心動過緩、傳導阻滯、支氣管哮喘等禁忌證，就可早期、長期應用[6]。在各個國家和地區(qū)的治療指南中，β受體阻斷藥物為挽救急性心肌梗死患者生命的一線用藥。在心絞痛的治療中，與鈣拮抗藥、硝酸酯類相比，β受體阻斷藥具有最強的降低心肌耗氧的作用，更具防治心絞痛的作用[5]。不穩(wěn)定型心絞痛首選β受體阻斷藥，只有存在禁忌或療效不佳者，才選擇單獨或者合用鈣拮抗藥或硝酸酯類藥物[6]。對穩(wěn)定型心絞痛，只要不存在禁忌，β受體阻斷藥就可作為初始治療藥物[7]。

正確合理地使用β受體阻斷藥，不僅可有效控制患者癥狀，還可改善預后。在臨床實踐中，只要正確掌握其使用方法和禁忌證，絕大多數(shù)患者可安全耐受β受體阻斷藥，即使耐受性差的個體，大都也可安全度過早期不良反應[8]。

β受體阻斷藥分為3代，第1代為非選擇性β受體阻斷藥，以普萘洛爾(10～20 mg，3次/d)為代表;第2代為選擇性β1受體阻斷藥，如比索洛爾(2.5～5 mg/d)、美托洛爾(50～100 mg/d);第3代為α受體、β受體阻斷藥，以卡維地洛為代表。β受體阻斷藥有心肌抑制、氣道過敏性亢進、負性心率等不良反應。第2代β受體阻斷藥對呼吸道影響較小，臨床中傾向于選用。卡維地洛因?qū)Ζ潦荏w的阻斷，在糖脂代謝方面呈中性作用，適用于2型糖尿病患者。

1.3 鈣拮抗藥(CCB)

鈣拮抗藥可阻滯心肌及周圍血管與冠狀血管平滑肌上的鈣通道，擴張冠狀動脈，增加冠狀動脈血流量，促進側(cè)支循環(huán)，增加血供和氧供;減慢能量物質(zhì)的耗竭，改善心肌代謝，保護心肌細胞;保護血管內(nèi)皮和線粒體功能;緩解血小板聚集，防止血栓形成[9]。此類藥物包括非二氫吡啶類(地爾硫、維拉帕米)和二氫吡啶類(硝苯地平、尼莫地平、非洛地平等)。

鈣拮抗藥可擴張冠脈，對冠脈痙攣所致的變異型心絞痛為首選。對于不穩(wěn)定型心絞痛，療效不及β受體阻斷藥，在β受體阻斷藥基礎上聯(lián)合使用鈣拮抗劑療效佳[10]。對伴室上性心動過速者，應選用有阻滯傳導作用的維拉帕米、地爾硫(30 mg，4 次 /d)。伴高血壓者，宜選用二氫吡啶類;伴心力衰竭者，宜選用對心肌無抑制作用并能改善左室功能的氨氯地平(5～10 mg，1次/d)或非洛地平(5～10 mg，1次/d)。對于心肌梗死，鈣拮抗藥可減少心肌壞死面積，但梗死后改善患者生存率效果不及β受體阻斷藥，僅在β受體阻斷藥禁忌時方可選用。但短效的硝苯地平不用于心肌梗死急性期[11]。

不同鈣拮抗藥對冠心病預后的影響也不相同。短效的鈣拮抗藥在重復給藥過程中藥物濃度波動大，交感神經(jīng)反射性興奮，心率加快，可劑量依賴性增加患者心肌梗死的風險。維拉帕米和地爾硫?qū)Ω]房結與房室傳導有抑制作用，可引起心動過緩與房室傳導阻滯。長效的鈣拮抗藥起效緩慢，血藥濃度平穩(wěn)，硝苯地平控釋片治療冠心病效果評價試驗[12](ACTION)、抗高血壓和降脂預防心肌梗死試驗(ALLHAT抗高血壓部分)[13]、長期使用纈沙坦治療高血壓的評估試驗(VALUE)[14]等大規(guī)模的臨床試驗，證明了其安全性，但它對心肌梗死事件的預防存在異質(zhì)性，因此，需謹慎使用短效鈣拮抗劑，盡量選擇長效、血管選擇性高的鈣拮抗藥。

1.4 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻斷藥(ARB)

ACEI抑制血管緊張素轉(zhuǎn)換酶，阻止血管緊張素Ⅱ(Ang－Ⅱ)的形成;ARB可全面阻斷Ang－Ⅱ和受體結合，從而阻斷腎素－血管緊張素－醛固酮(RAAS)系統(tǒng)，減少腎上腺素的釋放，減少內(nèi)皮系統(tǒng)形成內(nèi)皮素，增加緩激肽和前列環(huán)素的形成，降低外周血管阻力，降低毛細血管壓，增加冠狀動脈血供，減輕心臟負荷，降低心肌耗氧量，改善血管內(nèi)皮功能，減輕白細胞和單核細胞對受損動脈的浸潤，逆轉(zhuǎn)動脈及心室重構。兩藥對合并有心力衰竭的患者，尤為適用[15]。伍彩霞等[16]對84例急性冠脈綜合征患者在抗血小板、抗凝、擴血管、調(diào)脂治療基礎上加用ACEI或ARB進行對照試驗，結果ACEI或ARB使患者心血管疾病的發(fā)生率和死亡率降低。此類藥物包括卡托普利(12.5～50 mg，2 ～3 次 /d)、培哚普利(4 mg，1 次 /d)、厄貝沙坦 0.15 ～0.3 g，1 次 /d)、纈沙坦(80 mg，1 次 /d)、氯沙坦(50～100 mg，1次 /d)等。

已有研究發(fā)現(xiàn)，ACEI尤其是巰甲丙脯酸與硝酸酯類合用，可減輕或避免耐藥性的發(fā)生，有間接并長期抗心絞痛的作用[17]。對于心肌梗死，ACEI既用于早期的治療，又可作為二級預防，若無禁忌，建議在心肌梗死2 d后開始應用;對于前壁梗塞，建議在極早期(24 h內(nèi))使用，用量從小量開始，用藥時間不宜少于6個月;對心肌梗死伴左室功能不全者應長期應用[18]。ACEI主要不良反應有咳嗽、低血壓，血管神經(jīng)性水腫為罕見不良反應，嚴重者有致命危險。因干咳停用ACEI者，可選用ARB。

2 抗血栓治療藥物

2.1 抗血小板藥物

阿司匹林可抑制血小板環(huán)氧化酶和血檢素A2的合成，從而抑制血檢素A2誘導的血小板聚集?！栋⑺酒チ衷趧用}硬化性心血管疾病中的臨床應用——2005中國專家共識》中指出，需要應用阿司匹林治療的心血管病患者長期應用劑量一級預防為75～100 mg/d，而二級預防為75～150 mg/d[19]。

噻氯匹定和氯吡咯雷是二磷酸腺苷(ADP)受體拮抗劑，可選擇性、不可逆地與血小板膜表面二磷酸腺苷受體結合，阻斷二磷酸腺苷對腺苷酸環(huán)化酶的抑制作用，從而促進環(huán)磷酸腺苷依賴的舒血管物質(zhì)刺激磷酸蛋白磷酸化，抑制二磷酸腺苷介導的GPⅡb/Ⅲa受體活化和血小板聚集[20]。氯吡咯雷抗血小板聚集活性比噻氯匹定強數(shù)十倍，且有更好的耐受性和較小的副作用。噻氯匹定會引起致死性中性粒細胞減少，故已逐漸被氯吡咯雷(75 mg，1次/d)取代。

西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶抑制劑，50～100 mg、每日2次可抑制磷酸二酯酶，升高環(huán)磷酸腺苷的濃度，抑制血小板的聚集。體內(nèi)、體外試驗顯示，其對血小板的聚集較阿司匹林、噻氯匹定有更強的抑制作用，并且能抑制血管平滑肌細胞增殖，在缺血性心臟病治療中顯示出良好療效[21]。

血小板Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥纖維蛋白原和血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa受體結合，是血小板聚集的最后共同通道，阻斷GPⅡb/Ⅲa受體，可消除一切血小板聚集劑所致的血小板聚集。此類藥物有替羅非班、拉米非班、阿昔單抗。此類藥物僅與活化的血小板結合，因而可能減少和避免毒副作用的發(fā)生[22]。

阿司匹林的不良反應為胃黏膜刺激，故出血性疾病慎用。氯吡咯雷消化道不良反應低于阿司匹林，對阿司匹林不能耐受者可換用。西洛他唑?qū)Τ鲅獣r間影響最小，安全性高，適用于對噻氯匹定、氯吡咯雷不能耐受的患者。在急性冠脈綜合征患者中，心臟事件預防作用研究(CURE)顯示，阿司匹林與氯吡咯雷合用可以獲益，但以出血風險增加為代價，特別是服用大劑量阿司匹林時[23]。氯吡格雷與阿司匹林用于缺血性疾病高危患者的比較性研究(CAPRIE)結果顯示，氯吡咯雷的療效及安全性均優(yōu)于阿司匹林[24]。從藥物費用－效益比分析，阿司匹林價格低廉，而氯吡咯雷價格高。因此，大多數(shù)缺血性心臟病患者仍應用阿司匹林進行二級預防，氯吡咯雷(無論單用還是合用)僅限于對阿司匹林過敏或不能耐受者。

2.2 抗凝劑

肝素是典型的抗凝血藥，通過抗凝血因子Ⅱ和Ⅹa發(fā)揮作用，可抑制血栓的形成，但易引起出血等不良反應，一般作為抗血栓治療的輔助用藥。低分子質(zhì)量的肝素具有強的抗凝血因子Ⅹa和弱的抗凝血因子Ⅱ的作用，抗血栓作用強于抗凝血作用，具有藥效持續(xù)時間長、出血反應少的特點[22]。華法林(2.5 ～7.5 mg，1 次 /d)是一種比較經(jīng)典的抗血栓藥物，主要通過干擾凝血因子Ⅱ，Ⅶ，Ⅸ，Ⅹ和蛋白C、蛋白S的羧基化，使新合成的因子不具有生物功能，從而達到抗凝、抑制血栓形成的目的。華法林對已存在的凝血因子無效，起效緩慢且無明確的藥物靶標，故其抗凝活性很難預測，必須通過監(jiān)測國際標準化比值(INR)來調(diào)整劑量。如果用量太少則達不到治療效果，用量太大則引起出血現(xiàn)象[25]。

2.3 溶栓藥

第1代溶栓藥物以鏈激酶、尿激酶為代表，可直接或間接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂腥芩ɑ钚缘睦w溶酶，溶解纖維蛋白，達到溶栓目的，但不具有纖維蛋白選擇性，易引起全身纖溶亢進，出血發(fā)生率高。且鏈激酶具有免疫原性，會引起藥物抗藥和免疫原性[26]。第2代溶栓藥物高度選擇性溶栓，不影響全身性纖溶，作用時間長，纖維蛋白原消耗量少，冠脈再通率高，主要包括組織型纖溶酶原激活劑(t－PA)、單鏈尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑(scu－PA)、乙?；w溶酶原鏈激酶激活劑復合(APSAC)[27]。第3代溶栓藥物應用基因工程和單克隆抗體技術，對第1代和第2代溶栓藥物進行改造，延長其在血液中半衰期，提高對纖維蛋白的選擇性和對t－PA抑制劑的抗性，提高纖溶抗性，減少出血的危險[26]。如瑞替普酶、納豆激酶等。

3 調(diào)脂藥

他汀類藥物除了良好的調(diào)脂作用外，還有非調(diào)脂作用，如改善血管內(nèi)皮功能，抑制炎癥介質(zhì)的釋放和血小板的聚集，穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，改善心肌重構，有效降低急性冠脈綜合征急性期病死率和改善心肌缺血癥狀，改善患者預后[27]。北歐辛伐他汀生存研究(4S)、西蘇格蘭冠心病預防研究(WOSCOPS)、膽固醇和冠心病復發(fā)事件試驗(CARE)、普伐他汀對冠心病長期干預試驗(LIPID)、缺血性心臟病普伐他汀生存研究(IDEAL)等大規(guī)模隨機對照臨床試驗證實，他汀類在冠心病一級預防和二級預防中均有效[28]。對一級預防有效的藥物是普伐他汀(10～20 mg，1次/d)、洛伐他汀(20 mg，1次/d)，對二級預防有效的是普伐他汀、辛伐他汀(20 mg，1次/d)、阿托伐他汀(10 ～80 mg，1 次 /d)、氟伐他汀(20 ～40 mg，1 次 /d)[29]。急性冠脈綜合征應用他汀類早期強化調(diào)脂的有效性和安全性已得到證實[30]。他汀類藥物的不良反應包括肌病和肝毒性等，故使用過程中需定期檢查肝功能和肌酸。他汀類藥物主要通過肝臟細胞CYP4503A4代謝，與影響CYP3A4酶活性的藥物聯(lián)合使用需謹慎。

4 新型作用機制藥物

4.1 曲美他嗪(trimetazidine)

屬抗代謝藥，主要在細胞水平通過代謝調(diào)節(jié)發(fā)揮抗心肌缺血作用[31]。作用機制為抑制線粒體內(nèi)長鏈3－酮酰輔酶A硫解酶而抑制游離脂肪酸的β－氧化，增強葡萄糖的有氧氧化，使心肌對脂肪酸的利用率降低，維持三磷酸腺苷的水平，從而優(yōu)化心肌能量代謝;抑制鈉、鈣離子的超載和氧自由基的產(chǎn)生，減輕細胞內(nèi)酸中毒，保護細胞膜穩(wěn)定性，從而保護心肌細胞[32]。沈宗泉等[33]對27例冠心病患者進行基礎治療(硝酸酯類、β受體阻滯劑、抗凝劑等)，并加用曲美他嗪作對照試驗，結果曲美他嗪(2～6 mg，3次/d)能減少心絞痛發(fā)作次數(shù)，提高缺血發(fā)作閾值，增加缺血－再灌注時心肌能量生成，增加心臟運動耐量。與傳統(tǒng)的抗心肌缺血藥物相比，曲美他嗪在細胞水平發(fā)揮保護作用，不影響血流動力學，無負性肌力作用，副作用少，耐受良好。在冠心病治療中，在傳統(tǒng)藥物治療基礎上加用曲美他嗪，適合在臨床推廣。但其長期療效和是否能作為心肌缺血治療的一線藥物，仍需大規(guī)模的臨床試驗證實。

4.2 雷諾嗪(ranolzine)

雷諾嗪可抑制心肌細胞晚期鈉離子內(nèi)流，降低局部缺血心肌鈣離子超載，降低心臟需氧量，改善氧供需間不平衡，緩解局部心肌缺血癥狀;可抑制脂肪酸的β氧化，減少游離脂肪酸氧化作用的同時加強葡萄糖氧化作用，從而改善心肌能量代謝，改善心肌缺血[34]。雷諾嗪治療穩(wěn)定性心絞痛單藥療效評估(MARISA)、雷諾嗪治療穩(wěn)定性心絞痛的聯(lián)合評估(CARISA)、雷諾嗪與阿替洛爾治療慢性心絞痛的療效比較(RAN080)、雷諾嗪治療慢性心絞痛(ERICA)試驗證實，雷諾嗪有明確的抗心絞痛作用。雷諾嗪無論單用還是與其他傳統(tǒng)藥物(β受體阻滯劑、鈣拮抗劑)合用，均顯示出良好的抗心絞痛作用[35]。雷諾嗪不良反應有便秘、頭暈、惡心、虛弱，不良反應發(fā)生率低、輕微。雷諾嗪的代謝經(jīng)細胞色素P450(CYP3A4)途徑，應避免與影響CYP3A4酶活性的藥物聯(lián)合使用。

4.3 尼可地爾(nicorandil)

這是臨床上第一個有硝酸酯作用的、有效的KATP鉀通道開放劑。尼可地爾可激活胞漿鳥苷環(huán)化酶，致使環(huán)鳥苷酸細胞水平增多和胞漿Ca減少，從而使血管平滑肌松弛;可增加K+從細胞的流出，致使靜息電位超極化，同時縮短動作電位持續(xù)時間，抑制Ca2+內(nèi)流，引起細胞內(nèi)Ca2+減少，致使血管舒張，增加冠脈血流。這種雙重作用，既減輕了心臟前負荷(硝酸酯作用)，又減輕了心臟后負荷(K－ATP鉀通道開放劑)[36]。尼可地爾在心絞痛治療中的作用研究(IONA)證實，尼可地爾對穩(wěn)定型心絞痛有良好的療效，且有良好的耐受性;對冠脈痙攣引起的變異型心絞痛，尼可地爾療效與硝苯地平相當[36－37]。袁巍巍[38]對83例不穩(wěn)定型心絞痛患者在(β受體阻滯劑、鈣拮抗藥、硝酸酯類、他汀類、阿司匹林)基礎上加用尼可地爾進行對照治療，顯示尼可地爾療效顯著;對45例急性心肌梗死患者進行對照試驗，尼可地爾具有較好的安全性和耐受性。

5 結語

冠心病的治療應該是系統(tǒng)、聯(lián)合、個體化的治療。多項研究表明，聯(lián)合使用不同類藥物治療缺血性心肌病的療效要優(yōu)于單一用藥。但在聯(lián)合用藥中，應該根據(jù)各類藥物的作用機制、特點和不良反應，綜合考慮患者病情，選擇合理的藥物治療方案。

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