袁小庚 董秀娟 陳蕾 韓利杰 馬紅霞 朱趁紅 蘇麗 趙曉武

骨髓壞死(Bone Marrow Necrosis，BMN)是指由于某種原因?qū)е鹿撬柙煅M織和基質(zhì)大量壞死，細(xì)胞溶解破壞。近年來，隨著生物藥品的不斷出現(xiàn)，由藥物導(dǎo)致的骨髓壞死在臨床上亦有增加。鄭州市第三人民醫(yī)院血液科于近期觀察到1例應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)后發(fā)生骨髓壞死，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 臨床案例 患者，男26歲，體重80kg。以“發(fā)熱5 d，發(fā)現(xiàn)血小板減少1 d”為主訴于2011.1.21入院。經(jīng)血、骨髓象、染色體、融合基因、免疫分型等檢查確診為“急性粒單核細(xì)胞白血病”。給予DA、FLAG方案化療達(dá)完全緩解，化療過程順利。之后給予FLAG方案鞏固治療?；熀蟮?3天合并肛周感染，發(fā)熱，體溫40℃，外周血WBC 0.30×109/L。給予“美羅培南+依替米星”抗感染治療，重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(特爾津，G-CSF)300 μg/d，皮下注射。應(yīng)用第4天，外周血WBC 4.97×109/L，停用G-CSF，同日上午患者出現(xiàn)全身劇烈骨痛，以腰背部為重，不能耐受。先后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、異丙嗪、氯諾昔康、哌替啶及靜脈鎮(zhèn)痛泵(舒芬太尼針)、嗎啡等對癥處理，28 h后疼痛有緩解，仍訴右下肢疼痛，以髂后上棘為重，不能站立。實(shí)驗(yàn)室檢查:外周血WBC 6.6×109/L，Hb 92 g/L，PLT 34×109/L;次日 WBC 15.06×109/L，Hb 87 g/L，PLT 37 ×109/L;乳酸脫氫酶1469 U/L。血凝四項(xiàng):D-二聚體4.40 μg/ml，余無異常。骨髓穿刺(右髂后上棘):有核細(xì)胞增生減低。有核細(xì)胞多數(shù)呈溶解狀態(tài)，胞膜消失。胞核濃染或核周界模糊，輪廓不清。細(xì)胞結(jié)構(gòu)無法辨認(rèn)。細(xì)胞間充滿嗜酸物質(zhì)。涂片可見完整的成熟紅細(xì)胞。全身骨骼ECT:未見異常代謝活性增高或減低區(qū)。確診為“骨髓壞死”。治療:糖皮質(zhì)激素15 mg/d，靜脈點(diǎn)滴;阿法骨化醇軟膠囊0.25 μg/d;丹參注射液20 ml/d?；颊咛弁窗Y狀逐漸消失，于2011年5月1日復(fù)查骨髓(右髂后上棘):有核細(xì)胞增生明顯活躍，粒紅系增生明顯活躍。全片見巨核58個，血小板散在小堆可見。血常規(guī):Hb 88 g/L，WBC 12.73×109/L，PLT 265 ×109/L。血凝四項(xiàng):D 二聚體 2.0 μg/ml。乳酸脫氫酶285U/L。癥狀好轉(zhuǎn)后再次接受化療。

2 討論

骨髓壞死最早是由Graham于1942年在一位鐮狀細(xì)胞貧血患者的尸檢中發(fā)現(xiàn)，并于20世紀(jì)70年代得以確診。發(fā)病率為0.15%到0.37%［1］。引起骨髓壞死的原發(fā)病分為腫瘤性和非腫瘤性兩大類，惡性腫瘤疾病占96.3%，其中急性淋巴細(xì)胞白血病位居第一［2］。非惡性疾病中，活動性感染是導(dǎo)致骨髓壞死的直接原因，常見的病菌有大腸桿菌、葡萄球菌等。其他疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、血小板增多癥等均會引起骨髓壞死。

除原發(fā)病外，化療藥物及各種細(xì)胞因子亦可致骨髓壞死，如全反式維甲酸、G-CSF等。粒細(xì)胞集落刺激因子(GCSF)是一種糖基化的多肽鏈細(xì)胞生長因子，能特異地調(diào)節(jié)粒系祖細(xì)胞的增殖與分化，G-CSF在造血中的作用時相主要為造血細(xì)胞分化晚期［3］。如粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)值愈低，G-CSF的半衰期愈長，在嚴(yán)重粒細(xì)胞減少的情況下，G-CSF的半衰期可比正常者延長三四倍，隨著粒細(xì)胞計(jì)數(shù)值的恢復(fù)，其半衰期也隨之縮短。

結(jié)合G-CSF的相關(guān)研究，考慮發(fā)生骨髓壞死的可能機(jī)制為:1.微循環(huán)障礙引起:白血病細(xì)胞大量增殖或惡性腫瘤栓子阻塞骨髓毛細(xì)血管竇，導(dǎo)致微循環(huán)障礙;DIC時大量微血栓在骨髓毛細(xì)血管內(nèi)形成，栓塞、壓迫滋養(yǎng)血管，引起微循環(huán)障礙。2.腫瘤細(xì)胞無限增生、紅細(xì)胞急劇代償性增殖、發(fā)熱等均可造成局部氧張力減低，全身性缺氧致微血管栓塞［4］。3.腫瘤細(xì)胞群釋放的酶直接損傷骨髓區(qū)域細(xì)胞，或強(qiáng)烈化療后壞死細(xì)胞釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)或酶，導(dǎo)致BMN。

骨髓壞死臨床以骨痛、貧血、發(fā)熱為主，其中骨痛是最重要的癥狀，表現(xiàn)為持續(xù)性劇痛，多發(fā)生于造血組織活躍的部位，如胸骨、骶髂骨、脊柱等。發(fā)熱一般為37.5～40.0℃，主要是骨髓壞死組織釋放致熱源所致。貧血表現(xiàn)為進(jìn)行性加重。

診斷主要依靠骨髓涂片及活檢確診。骨髓穿刺時肉眼觀骨髓液呈暗紅色或灰褐色，可伴有臭味。骨髓涂片多數(shù)明顯增生或極度增生，瑞氏染色可見細(xì)胞呈不同程度溶解狀態(tài)，可辨認(rèn)的細(xì)胞特征消失，細(xì)胞核呈強(qiáng)嗜堿性，細(xì)胞邊緣不清，無法辨認(rèn)。細(xì)胞間充滿模糊的嗜酸性物質(zhì)。骨髓活檢:骨髓正常結(jié)構(gòu)明顯破壞，細(xì)胞邊緣模糊，細(xì)胞散布在無一定形狀的嗜酸性物質(zhì)中。其他檢查如乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶和血鈣也有不同程度的升高，提示骨質(zhì)有破壞。凝血象顯示不同程度的DIC表現(xiàn)。影像學(xué)檢查:X線片可見骨質(zhì)破壞及骨脫鈣，放射性核素99 mTc骨掃描及MRI對骨髓壞死的程度、分布及療效判定則有重要的意義。

骨髓壞死治療原則1.原發(fā)病治療:惡性疾病導(dǎo)致的骨髓壞死，應(yīng)積極化療，及時控制白血病腫瘤細(xì)胞的增殖。2.糖皮質(zhì)激素:可抑制炎癥反應(yīng)等，是最有效的治療手段之一。3.改善微循環(huán):應(yīng)用血管活性藥物及中藥等。4.支持治療:及時輸注紅細(xì)胞、血小板等。5.維生素D3:羅鈣全有抑制骨髓纖維組織形成，增加膠原纖維降解作用。

骨髓壞死的預(yù)后主要取決于原發(fā)病及骨髓壞死的程度和范圍，多數(shù)預(yù)后較差，短期內(nèi)死亡。如原發(fā)病能得到有效及時治療，也可完全緩解。因此，BMN的生存期主要依賴于對原發(fā)病的早期診斷和治療。

本例患者原發(fā)疾患為急性白血病，發(fā)生骨髓壞死的背景為完全緩解狀態(tài)下，于化療后骨髓抑制期應(yīng)用粒細(xì)胞集落刺激因子4 d后發(fā)生，因此認(rèn)為與該藥有密切相關(guān)性。該患者應(yīng)用G-CSF后發(fā)生骨髓壞死可能的機(jī)制考慮為:原發(fā)病為急性白血病，化療后骨髓抑制期應(yīng)用G-CSF的半衰期較正常情況下可能延長，刺激骨髓內(nèi)細(xì)胞增生，加重微循環(huán)障礙，致骨髓缺血缺氧;骨髓抑制期合并肛周感染，高熱，增加了機(jī)體耗氧量，加重微循環(huán)障礙。其臨床特征為骨髓壞死典型表現(xiàn)，經(jīng)對癥治療后，骨髓壞死完全緩解，接受下一階段治療。提示白血病緩解狀態(tài)下，由藥物導(dǎo)致的骨髓壞死如診斷及時準(zhǔn)確則預(yù)后良好。

［1］ Nies BA，Kundel DW，Thomas LB，et al.Leukeponia bone pain and bone necrosis in patients with acute leukemia.Ann Intern Med 1965;62:698-705.

［2］ 叢支亮，宋瑋，劉兵，等.骨髓壞死2例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí).臨床薈萃，2004，1(8):455-456.

［3］ 馬玉杰，梁輝.粒細(xì)胞集落刺激因子與血液病.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2009;13(14):2755-2758.

［4］ 劉雙.骨髓壞死15例臨床分析.泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，31(7):534-535.