楊曉東，劉興文

（重慶市北碚區(qū)中醫(yī)院，重慶 400700）

丸劑是我國中藥制劑的傳統(tǒng)劑型，因療效確切、易貯存、含藥量較大、攜帶服用較方便等特點，目前在全國中成藥產(chǎn)量中仍占較大比重，2010版《中國藥典（一部）》收載的統(tǒng)計，各種丸劑占中藥制劑的31.67％[1]。近年來，隨著《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP）的貫徹實施，《藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)》和藥品衛(wèi)生檢驗方法的完善，中藥丸劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)也進(jìn)一步提高。就衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)而言，目前我國藥典規(guī)定，中藥丸劑的細(xì)菌數(shù)不得超過30 000 cfu/g（含豆豉、神曲等應(yīng)小于100 000 cfu/g），霉菌和酵母菌數(shù)不得超過100 cfu/g（含豆豉、神曲等500 cfu/g），大腸埃希菌不得檢出（每g），大腸菌群不得超過100個/g，含動物藥材粉的不得檢出沙門氏菌（每10 g）[1]。這對傳統(tǒng)的中藥丸劑來說是較嚴(yán)格的，因此在中藥丸劑生產(chǎn)制備過程中應(yīng)更加注重衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)。全面質(zhì)量管理的理念告訴我們，藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來的，不是檢驗出來的。由于許多丸劑是含有一定原生藥粉的制劑，所以應(yīng)該從中藥丸劑生產(chǎn)的全過程來思考和嚴(yán)格控制微生物的污染。

1 中藥丸劑的染菌途徑

1.1 中藥原料

中藥丸劑生產(chǎn)所用的原料主要是中藥材及中藥飲片，原料帶菌是中藥丸劑污染的最初來源。我國中藥材許多都是來自農(nóng)副產(chǎn)品，且大多根莖類藥材長在地里，民間收集、部分產(chǎn)地加工都過于粗放，藥材清洗用的水、晾曬器具、環(huán)境、天氣以及儲存、運輸?shù)染鶡o統(tǒng)一的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，隨意性很大；加上有些中藥本身就屬于發(fā)酵制備而成，含有大量微生物，如半夏曲、六神曲、淡豆豉等。況且，我國目前對中藥材及中藥飲片都還沒有衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的具體要求?？梢哉J(rèn)為，這些中藥丸劑的原料給丸劑生產(chǎn)的衛(wèi)生學(xué)控制留下了隱患。

1.2 制備過程

中藥丸劑的生產(chǎn)需要很多工序，如粉碎、篩分、混合、制軟材、起母、泛丸（或機(jī)械搓丸）、干燥、拋光等。其中在制備工藝的前處理階段是否認(rèn)真操作，生產(chǎn)制備丸劑的黏合劑是否帶菌，生產(chǎn)人員是否注意在后續(xù)工序的無菌操作，生產(chǎn)設(shè)備用具的清潔消毒情況，生產(chǎn)環(huán)境的潔凈度、溫度、濕度，丸劑制成后是否使用合適的干燥方法，等等，都會對丸劑的衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生直接的影響。

1.3 儲存和包裝

丸劑的生產(chǎn)過程較長，每一工序生產(chǎn)出的半制品都需要短暫或較長時間的貯存。這些半制品的衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)或許是合格的，或許是少量帶菌的。如果貯存不當(dāng)（包括盛置器具的潔凈狀況、密封狀況、環(huán)境狀況影響），就可能造成半制品染菌或其中的微生物迅速繁殖。因為中藥的半制品多含有糖分、淀粉、蛋白質(zhì)、維生素等，這些都是微生物生長繁殖的營養(yǎng)物質(zhì)。丸劑的包裝過程也極為重要。包裝材料是否帶菌，包裝間的環(huán)境、設(shè)備、器具、操作人員等都可能對丸劑造成污染，特別是傳統(tǒng)的手工分裝過程，使中藥丸劑的染菌機(jī)會更多。

2 防控措施

2.1 注重原料的前處理

在生產(chǎn)制備過程中，原料藥材及飲片帶菌是中藥丸劑微生物污染的根本所在，故應(yīng)特別注重投料的藥材及飲片的前處理。大多數(shù)細(xì)菌是附著于藥材或飲片表面，常用搶水洗的方法就能清除中藥材所帶的絕大多數(shù)細(xì)菌，且不丟失或破壞藥材的有效成分。搶水洗即用水快速沖洗并及時干燥。有的用于中藥丸劑投料的飲片也含有大量灰沙雜質(zhì)，大量的細(xì)菌也附著滋生其間，投料前也有清潔及前處理的必要。原料前處理后，以動態(tài)干燥系統(tǒng)或熱風(fēng)循環(huán)干燥系統(tǒng)及時、快速干燥最好，如果干燥不及時或不充分，微生物將會再度滋生和繁殖。還可對粉碎后的粉末進(jìn)行消毒滅菌（即瞬間高溫滅菌），通常將藥粉平鋪于2～3 cm的盤內(nèi)，在濕熱狀態(tài)下，采用121℃ ×30min或116℃×40min的程序效果較好，藥物的有效成分損失極小。滅菌完成后，均需及時、快速干燥。不過，經(jīng)此法滅菌的粉末一般會板結(jié)成塊，需再次粉碎后才能進(jìn)入制丸環(huán)節(jié)。

2.2 使用潔凈合格的黏合劑

制備中藥丸劑的黏合劑根據(jù)具體品種的工藝及技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)而定，如純凈水、蜂蜜、蜜水、藥汁、濃縮藥液、酒、醋以及民族藥使用的馬奶、動物油脂等。這些黏合劑在適宜的環(huán)境下也是微生物生長繁殖的良好培養(yǎng)基，因此在制丸使用前一定要保證其是無菌、合格的。

2.3 注重制丸過程的工藝衛(wèi)生

丸劑的制備過程較復(fù)雜、工序較多、用時較長，各工序使用的工具、設(shè)備、生產(chǎn)環(huán)境和操作人均應(yīng)注意潔凈衛(wèi)生，在每個環(huán)節(jié)都要有嚴(yán)格的無菌操作觀念，才能有效提高丸劑的質(zhì)量。在蜜丸生產(chǎn)時，采用100℃以上熱蜜制軟材，且以105℃保溫30mm后，蜜丸的衛(wèi)生指標(biāo)能降至安全線以下[2]。值得注意的是，許多丸劑的干燥過程不當(dāng)也會直接影響其衛(wèi)生指標(biāo)。近年來不少單位采用微波干燥滅菌，效果較好。水分含量與微波滅菌效果密切相關(guān)，一般水丸劑含水量在35％以上時均有很好的滅菌效果，且有效成分損失較小。

2.4 使用合格的包裝材料

制丸所用的包裝材料，應(yīng)為國家食品藥品監(jiān)督管理局注冊批準(zhǔn)的包裝材料，并符合藥品衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)的有關(guān)規(guī)定，包裝后密封性能及穩(wěn)定性好。這樣才不至于在生產(chǎn)終端丸劑造成不必要的再污染，或者使貯存期間丸劑中微生物再度滋生、繁殖。

2.5 加強(qiáng)成品終端滅菌

當(dāng)丸劑成品檢測衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)仍不合格時，采用終端滅菌是較理想而經(jīng)濟(jì)的方法，常用60Co－γ射線滅菌。該滅菌法具有無污染、無殘留、方便、快捷的優(yōu)點，原理是60Co輻射源產(chǎn)生的γ射線，可以穿透包裝材料而作用于污染丸劑的微生物，直接或間接破壞微生物的細(xì)胞核和蛋白質(zhì)，從而殺死微生物、起到消毒滅菌的作用。該法可以不折損包裝材料，節(jié)省大量人工及材料，加之此法在常溫常壓下進(jìn)行，對許多熱敏性成分沒有影響，操作簡單，安全可靠，滅菌量大，所耗時間短。但由于γ射線的穿透力很強(qiáng)，也可能破壞藥品的某些內(nèi)在成分。衛(wèi)生部就曾規(guī)定含龍膽等成分的中成藥不宜使用60Co－γ輻射滅菌。美國藥典規(guī)定60Co－γ輻射有效滅菌高劑量為2.5 kGy，中劑量為1 kGy，低劑量為0.2～0.4 kGy。我國衛(wèi)生部的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定輻照中藥最高耐受劑量，散劑、片劑為3 kGy，丸劑為5 kGy，中藥原料粉為6 kGy。美國使用的60Co－γ輻射劑量比我國低很多。說明其食品藥品管理更成熟和規(guī)范，同時也體現(xiàn)出中藥制劑是中國特有的國情。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范是一個動態(tài)管理過程，認(rèn)真實施至關(guān)重要，只要每一個環(huán)節(jié)都切實做好，就可以生產(chǎn)出合格的中藥丸劑產(chǎn)品；終端消毒滅菌是不得已而為之的補(bǔ)救辦法，切不可將其作為丸劑衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)檢驗達(dá)標(biāo)的主要方法。

3 結(jié)語

因為中藥丸劑的種種特殊性，無論是生產(chǎn)用原輔料、工藝流程、車間環(huán)境、生產(chǎn)技術(shù)人員素質(zhì)、生產(chǎn)管理措施等無不對其衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)產(chǎn)生影響，因此做好生產(chǎn)過程管理監(jiān)控至關(guān)重要，雖不是無菌制劑，但無菌觀念應(yīng)貫穿生產(chǎn)全程。中藥丸劑衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)相對較寬，這主要也是考慮了目前中藥丸劑的生產(chǎn)實際。但是，中成藥廠實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》改造之后，生產(chǎn)條件得到了較大改善，加上新防菌技術(shù)的應(yīng)用等，都為丸劑衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)的提升提供了一定的基礎(chǔ)和實現(xiàn)的可能。然而，不能只為了提升衛(wèi)生學(xué)指標(biāo)，不作分析、不做研究、不進(jìn)行藥品質(zhì)量和療效評價，盲目使用一些現(xiàn)代、先進(jìn)的防菌滅菌措施，忽略生產(chǎn)成本甚至犧牲臨床療效。

[1]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典（一部）[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄88，附錄126.

[2]左其芳.微波滅菌的效果及對藥品質(zhì)量的影響[J].中成藥研究，1980（5）：30.