程家明

(深圳市寶安區(qū)西鄉(xiāng)人民醫(yī)院，廣東深圳518102)

膠質(zhì)瘤是最常見的顱內(nèi)腫瘤，占顱內(nèi)腫瘤40%～50%［1］。大多數(shù)呈膨脹性和浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，預(yù)后相對(duì)較差，尚無有效的防治措施，因此尋找有效的治療措施具有重要意義。氯喹是一種臨床常用的抗瘧疾藥物，近年來氯喹用于治療膠質(zhì)瘤的研究情況如下，并為氯喹是否能夠用于膠質(zhì)瘤的治療提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2000年1月至2008年6月在本院神經(jīng)外科住院的神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者96例，均先行頭顱CT或磁共振初診后，再行手術(shù)切除的膠質(zhì)瘤并經(jīng)病理學(xué)檢查確診。年齡15～70歲，平均(47.3 ±2.6)歲;Ⅰ級(jí)16例，Ⅱ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)24例，Ⅳ級(jí)32例;所有患者均為首次發(fā)病，排除腦疝及嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全。隨機(jī)分為治療組和對(duì)照組各48例，兩組患者在性別、年齡、病程、臨床癥狀、病變部位、腫瘤類型和分級(jí)等方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 方法 對(duì)照組只是進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)治療方案:①手術(shù)?；颊咝谐Ｒ?guī)消毒、麻醉，根據(jù)CT和磁共振成像檢查結(jié)果確定腫瘤位置及皮瓣開顱，從最接近腫瘤表面的部位切入，在顯微鏡下沿腫瘤外周水腫帶或膠質(zhì)增生帶分離，邊分離邊用腦棉保護(hù)腦組織，邊切除腫瘤邊止血。②化療。采用BV方案，即卡氮芥(BC-NU)、替尼泊苷(VM-26)和順鉑(DDP);6～8周為1個(gè)周期，共3個(gè)周期。治療組使用標(biāo)準(zhǔn)治療+氯喹治療方案:在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，從術(shù)后第1天開始使用氯喹，每日劑量為150 mg，在觀察期內(nèi)持續(xù)進(jìn)行，隨訪期24～50個(gè)月，生存時(shí)間為主要評(píng)價(jià)指標(biāo)和對(duì)照組相比。

1.3 生存情況的分級(jí)指標(biāo)評(píng)定 存活:患者生存期超過50個(gè)月。緩解:患者腫瘤在2年內(nèi)未見繼續(xù)增長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移，顱內(nèi)壓降低，腫瘤惡性程度未升級(jí)。復(fù)發(fā):激活處于休眠期的瘤細(xì)胞迅速進(jìn)入增殖期，造成短期內(nèi)腫瘤惡性程度升級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 13.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料比較均采用Fisher確切概率法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療組和對(duì)照組的生存時(shí)間分別為33個(gè)月和11個(gè)月，治療組患者的生存時(shí)間顯著延長(zhǎng);治療組48例在觀察期結(jié)束時(shí)，存活22例(45.8%)，其中12例在2年后出現(xiàn)腫瘤緩解征象，另10例分別在緩解2.5年和5年后出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。而對(duì)照組在手術(shù)后的存活時(shí)間無超過20個(gè)月者。兩組生物情況比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)(表1)。

表1 42個(gè)月后治療組和對(duì)照組患者的存活比較 ［例(%)］

3 討論

膠質(zhì)瘤是發(fā)生于神經(jīng)外胚層的腫瘤，故亦稱神經(jīng)外胚層腫瘤或神經(jīng)上皮腫瘤。腫瘤起源于神經(jīng)間質(zhì)細(xì)胞，即神經(jīng)膠質(zhì)、室管膜、脈絡(luò)叢上皮，以及神經(jīng)實(shí)質(zhì)細(xì)胞，即神經(jīng)元。大多數(shù)腫瘤起源于不同類型的神經(jīng)膠質(zhì)，但根據(jù)組織發(fā)生學(xué)來源及生物學(xué)特征類似，一般都稱為神經(jīng)膠質(zhì)瘤［2］。膠質(zhì)瘤大多緩慢發(fā)病，自出現(xiàn)癥狀至就診時(shí)間一般為數(shù)周至數(shù)月，少數(shù)可達(dá)數(shù)年。惡性程度高的和后顱窩腫瘤病史較短，較良性的或位于靜區(qū)的腫瘤病史較長(zhǎng)。腫瘤若有出血或囊變，癥狀會(huì)突然加重，甚至有類似腦血管病的發(fā)病過程。膠質(zhì)瘤的臨床癥狀可分兩方面，一是顱內(nèi)壓增高癥狀，如頭痛、嘔吐、視力減退、復(fù)視、精神癥狀等;另一是腫瘤壓迫、浸潤(rùn)、破壞腦組織所產(chǎn)生的局灶癥狀，早期可表現(xiàn)為刺激癥狀(如局限性癲癇)，后期表現(xiàn)為神經(jīng)功能缺失癥狀(如癱瘓)。膠質(zhì)細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)特點(diǎn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織無明顯界限，多數(shù)不限于一個(gè)腦葉，向腦組織外呈指狀深入破壞腦組織［3］。本研究表明，標(biāo)準(zhǔn)治療只能暫時(shí)緩解，患者存活時(shí)間不超過20個(gè)月，患者存活中位時(shí)間8～11個(gè)月。

本研究結(jié)果表明，聯(lián)合使用氯喹治療膠質(zhì)瘤能夠顯著延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，平均33個(gè)月左右;45.8%存活期超過50 個(gè)月，這與 Munshi［4］的研究結(jié)果相同。這是因?yàn)?p53基因突變是神經(jīng)膠質(zhì)瘤中最常見的基因突變，p53腫瘤抑制基因功能失活是細(xì)胞生長(zhǎng)的有利條件，它使瘤細(xì)胞能在缺失p53控制的情況下無性繁殖，導(dǎo)致膠質(zhì)瘤的惡性轉(zhuǎn)化［5］。Kim等［6］實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，氯喹明顯地抑制了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，并且在表達(dá)野生型p53的細(xì)胞系作用更加明顯;錐藍(lán)排除法分析結(jié)果提示氯喹是通過抑制腫瘤細(xì)胞生存能力發(fā)揮抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;蛋白質(zhì)印跡分析的結(jié)果也顯示氯喹的干預(yù)明顯促進(jìn)p53蛋白穩(wěn)定的表達(dá)。由此可見，p53可能是決定腫瘤細(xì)胞是否對(duì)氯喹敏感的主要原因。可見氯喹增加代謝活躍的哺乳動(dòng)物細(xì)胞的氧應(yīng)激壓力，具有膜穩(wěn)定能力，氯喹與DNA分子相互作用以及對(duì)溶酶體酶的作用，氯喹可以破壞那些溶酶體的通透性已經(jīng)被放療增強(qiáng)的細(xì)胞，氯喹的干預(yù)明顯促進(jìn)p53蛋白穩(wěn)定的表達(dá)，隆低p53變異的發(fā)生，進(jìn)一步激活p53通路，是抑制腫瘤生長(zhǎng)，可作為膠質(zhì)瘤化療輔助用藥。

總之，腦膠質(zhì)瘤患者長(zhǎng)期使用氯喹的實(shí)驗(yàn)表明，大劑量長(zhǎng)期使用氯喹患者具有很好的耐受性，氯喹相對(duì)良好的安全性，便宜的價(jià)格等都表明氯喹在治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤方面有很大的潛力，值得推廣應(yīng)用。

［1］吳禮高，何杰，王朝夫，等.膠質(zhì)瘤 p53、p16、Bcl-2、c-fos蛋白表達(dá)和細(xì)胞凋亡［J］.蚌埠醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2006，31(6):572-574.

［2］路俊鋒，吳勁松.腦膠質(zhì)瘤腫瘤標(biāo)志物的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)神經(jīng)腫瘤雜志，2009，7(3):210-214.

［3］杜濤，馮曉東.手術(shù)切除聯(lián)合放射與化療治療腦膠質(zhì)瘤［J］.航空航天醫(yī)藥，2010，21(4):452-453.

［4］Munshi A.Chloroquine in glioblastoma--new horizons for an old drug［J］.Cancer，2009，115(11):2380-2383.

［5］Nayak A，Ralte AM，Sharma MC，et al.p53 protein alterations in adult astrocytic tumors and oligodendrogliomas［J］.Neurol India，2004，52(2):228-232.

［6］Kim EL，Yoshizato K，Kluwe L，et al.Comparative assessment of the functional p53 status in glioma cells［J］.Anticancer Res，2005，25(1):213.