中國人民解放軍第三○二醫(yī)院(100039) 畢京峰 丁晉彪

基于中心效應和臨床界值的多中心臨床試驗評價方法學探討

中國人民解放軍第三○二醫(yī)院(100039) 畢京峰 丁晉彪△

△通訊作者：丁晉彪

多中心臨床試驗考慮中心效應進行療效評價時，需參考臨床界值(如等效界值或非劣效性界值)進行統(tǒng)計分析，但經(jīng)對國內(nèi)外文獻檢索，發(fā)現(xiàn)有關文獻報道極少。有小部分等效性或非劣效性研究結(jié)果，基于中心效應檢驗無統(tǒng)計學差異的情況下，計量資料應用兩組資料的t檢驗，分類資料應用兩組資料的U檢驗，或應用均數(shù)或有效率的可信區(qū)間進行統(tǒng)計分析;多數(shù)文獻未考慮中心效應，直接應用兩組計量資料的t檢驗，或兩組分類資料的U檢驗，或均數(shù)或有效率的可信區(qū)間進行統(tǒng)計分析。

由于各中心受試者的人種差異、年齡差異、病情差異等因素的影響，中心效應是客觀存在的。在統(tǒng)計分析過程中所謂的中心間無統(tǒng)計學差異是基于概率論得出的，只能證明中心間差異無統(tǒng)計學意義，但無法避免中心效應客觀存在的現(xiàn)實。而且，中心間差異無統(tǒng)計學意義的結(jié)論一般是基于α=0.05得出的，在這種結(jié)論基礎上實現(xiàn)對療效的統(tǒng)計分析，會增加犯Ⅰ類錯誤的概率。因此，建立基于中心效應和臨床界值的療效評價方法是當前臨床試驗中亟需解決的課題之一。

本研究對這一課題進行了長期的探索研究，并先后與四川大學循證醫(yī)學中心、山東大學公共衛(wèi)生學院、山東中醫(yī)藥大學衛(wèi)生統(tǒng)計教研室的統(tǒng)計學專家和學者就相關關鍵技術問題進行了探討，經(jīng)過多次的建模后對該課題的研究取得了一定的突破，現(xiàn)將有關解決思路歸納如下。

多中心臨床試驗中計量資料基于中心效應和臨床界值的療效評價方法

〔1〕利用多重線性回歸模型進行臨床計量資料非劣效性評價的統(tǒng)計分析方法，應用該模型實現(xiàn)計量資料基于中心效應的臨床療效評價。

以治療后數(shù)據(jù)為因變量，以各中心和試驗分組為自變量，建立 μy=β0+β1group+β2x1+… +βmxm-1的多元線性回歸方程。由于理論上不存在中心效應時，各中心兩組總體均數(shù)之差均應為β1，因此，通過本回歸方程即可得到兩組整體均數(shù)差值的校正均數(shù)及其標準誤，利用這兩個關鍵數(shù)據(jù)即可以實現(xiàn)基于中心效應的療效評價。

多中心臨床試驗中分類資料基于中心效應和臨床界值的療效評價方法

基于上述計量資料通過校正后均數(shù)差值和差值標準誤實現(xiàn)了基于臨床界值的療效評價，分類資料能否實現(xiàn)對各中心有效率的校正則是分類資料基于臨床界值進行療效評價的關鍵環(huán)節(jié)。

目前尚未發(fā)現(xiàn)可以直接對有效率進行校正的統(tǒng)計方法，但CMH方法、Meta分析、logistic回歸等幾種統(tǒng)計分析方法實現(xiàn)了對OR值的校正。如果將臨床界值換算成OR值，直接應用校正后的OR值進行比較檢驗，會出現(xiàn)差別較大危險。因此，不能直接應用OR值進行療效評價。

本研究的解決思路是：能否應用校正后的OR值，實現(xiàn)對有效率的校正，并利用校正后的有效率實現(xiàn)基于臨床界值的療效評價。

1.目前應用臨床界值實現(xiàn)分類資料療效評價的主要方法

經(jīng)對相關文獻進行檢索，目前國內(nèi)外真正可以將臨床界值納入分類資料療效評價的分析方法主要采取直接利用兩組有效率的u檢驗或可信區(qū)間檢驗進行療效評價，并未考慮中心效應。但該方法為我們提供了一個研究思路：如果能得到有效率的校正值，就可以利用這兩個校正值的u檢驗或可信區(qū)間檢驗進行療效評價。

2.CMH卡方檢驗可以實現(xiàn)對兩組有效率優(yōu)勢比OR的校正

CMH卡方檢驗方法不僅可以在扣除中心效應的情況下提供卡方值，而且能夠?qū)崿F(xiàn)對兩組有效率優(yōu)勢比OR的校正。OR值的公式為：OR=ad/bc，其中a、b、c、d分別是理想中校正后四格表的相關數(shù)據(jù)，共四個未知數(shù)。另外，我們還能得到兩個方程：a+b=N1，c+d=N2。其中N1和N2代表兩組的樣本量，屬已知數(shù)據(jù)。

由于按照四元方程的求解要求，需要4個方程式方可得出正確的結(jié)果，而目前只有三個方程式，因此，僅依據(jù)OR值無法實現(xiàn)對兩組有效率的校正。

3.利用OR可信區(qū)間實現(xiàn)對每組有效率進行校正的思路

(1)建立方程及方程求解

仔細分析CMH給出的統(tǒng)計分析過程，其結(jié)果不僅僅提供了CMH檢驗的統(tǒng)計量和較正后OR值，還列出了OR值的可信區(qū)間。OR值可信區(qū)間的計算公式〔2〕為 OR1±1.96/X，其中X為 χ2值的平方根，而 χ2值則是對校正后兩組OR值進行比較時的統(tǒng)計量。利用上述公式，代入OR值及可信區(qū)間的上限或下限，可以求得 χ2值。

由 χ2值的計算公式為〔3〕：χ2=(N1+N2-1)(ad-bc)2/［(a+b)(a+c)(c+d)(b+d)］，本研究找到了第四個方程式。

加上上面的三個方程式，構(gòu)成了一個四元二次方程組，利用mathematic數(shù)學分析軟件，可以得出兩組校正后的a、b、c、d數(shù)據(jù)。

(2)兩組答案的選擇

由于所設方程組為四元二次方程，必然得出兩組答案，必須對兩組答案作出正確的選擇。

經(jīng)進一步研究發(fā)現(xiàn)，兩組數(shù)據(jù)具有相同的組間差異，即分別計算試驗組的有效率p1和對照組的有效率p2，兩組資料p1-p2的值相同。分別計算合并標準誤時，發(fā)現(xiàn)其合并標準誤也相同。由于兩組有效率比較時，u檢驗的公式為u=(p1-p2)/SˉX，可信區(qū)間的公式為(p1-p2)±Uα/2SˉX，因此，二組具有相同的u值和可信區(qū)間。另外，對校正后的四格表進行χ2檢驗時，兩組具有相同的統(tǒng)計量。綜合上述，本研究認為，兩組資料可以選擇任意一組，而不影響統(tǒng)計分析結(jié)果。

(3)基于臨床界值的療效評價

由于分類資料基于臨床界值的療效評價主要應用兩組有效率的u檢驗或可信區(qū)間進行檢驗，皆基于p1-p2和SˉX進行計算，因此，可以順利實現(xiàn)基于臨床界值的療效評價。

4.本方法的應用示范

通過某新藥治療原發(fā)性高血壓的臨床研究，得到數(shù)據(jù)見表1。

經(jīng)用CMH檢驗，校正后的OR值為7.7189;可信區(qū)間為3.4071～17.4863。應用可信區(qū)間計算公式：OR1±1.96/X，利用上限或下限都可以得到χ2=23.9937。

第二組率的差值與標準誤：p21=a2/62，p22=c2/60，p12-p22=0.43，Sp12-p22=0.078。χ2=24.1893。

從上述計算結(jié)果可以看出，兩組率的差值、差值的標準誤及χ2檢驗的統(tǒng)計量完全相同。

應用上述方法，實現(xiàn)了基于校正后OR值計算四格表的校正數(shù)據(jù)，從而可以利用校正后四格表的數(shù)據(jù)進行基于臨床界值的療效評價。

表1 某新藥治療原發(fā)性高血壓的臨床研究

由于logistic回歸分析也可以實現(xiàn)對OR值的校正，本研究也利用logistic回歸分析結(jié)果進行了計算。

logistic回歸分析對OR值的校正結(jié)果是8.855，而用CMH方法的校正結(jié)果為7.7189，二者對OR的校正值不同。

依據(jù)logistic回歸分析對OR值的校正結(jié)果，經(jīng)計算，四格表的校正數(shù)值也略有差異，分別是：

其差值與標準誤為：p1=a1/62，p2=c1/60，p11-p12=0.455，Sp11-p21=0.077。與應用 CMH方法計算的結(jié)果相比，只有微小差異，考慮這種差異可能與logistic回歸是基于最大似然估計方法的誤差有關。

綜上所述，由于CMH可以對OR值進行校正，利用該校正后OR值及其可信區(qū)間能夠?qū)崿F(xiàn)對有效率的校正，從而可以解決分類資料基于臨床界值考慮中心效應的療效評價。鑒于目前國內(nèi)外尚無對分類資料基于臨床界值考慮中心效應進行臨床評價的報道，如果對本研究成果深入研究，進一步證實其可靠性和科學性，將填補臨床試驗中該領域統(tǒng)計分析方法的空白。

參考文獻

1.金歡，羅劍鋒，李寶月.校正中心效應的非劣性檢驗.中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2007，12，24(6)：562-564.

2.顏虹.醫(yī)學統(tǒng)計學.人民衛(wèi)生出版社，北京：2005，7：96-98.