楊勝 張冬惠 王紹謙 葛艷萍 李超 張偉

免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹臨床觀察

楊勝 張冬惠 王紹謙 葛艷萍 李超 張偉

目的 探討免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹的臨床療效及安全性。方法 將54例重癥藥疹患者,隨機(jī)分為治療組25例，對照組29例。2組均給予常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予免疫吸附血液灌流治療。治療期間分別觀察全身皮疹狀況改善程度，退熱時間、皮疹開始收斂時間、總住院時間，激素使用及轉(zhuǎn)歸情況，進(jìn)行臨床療效評價并行對比分析。結(jié)果 在治療7天全身皮疹狀況改善程度分別為治療組總顯效率為80.00%，對照組為51.72%，2組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=4.71，P＜0.01)。觀察退熱時間、皮疹開始收斂時間以及總住院時間，2組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或P＜0.01）；治療組激素累計總用量及激素使用時間與對照組比較均明顯差異（P＜0.001）；對照組感染并膿毒癥19例(65.51%)，治療組7例(28.00%)，兩組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義(x2=7.57,P＜0.01）；對照組死亡7例(24.13%)，治療組死亡2例(8.00%) (x2=3.90，0.01＜P＜0.05)。結(jié)論 免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹，臨床療可靠，改善患者預(yù)后，值得推廣應(yīng)用。

免疫吸附治療；重癥藥疹；膿毒癥

藥疹是藥物不良反應(yīng)中最常見的表現(xiàn)形式。重癥藥疹是指皮損廣泛并伴有全身中毒癥狀及內(nèi)臟受累的藥疹。臨床上重癥藥疹包括重癥多形紅斑型(Stcven-Johnson syndrome，SJS)、中毒性表皮壞死松解型(toxicepidermal necrolysis，TEN)和剝脫性皮炎型(exfolialivedermatitis，ED)3種類型。重癥藥疹發(fā)病急、病情重，大多伴有內(nèi)臟損害及全身性炎性反應(yīng)，常合并感染，并發(fā)膿毒癥，嚴(yán)重者并發(fā)多臟器功能障礙，是死亡率較高的皮膚病之一[1]。現(xiàn)將2006年1月～2010年12有25例重癥藥疹患者，經(jīng)家屬同意后采用免疫吸附血液灌流治療，取得顯著療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

入選患者共54例，男23例，女31例；年齡14～65歲，平均42.65歲。依據(jù)致敏藥物進(jìn)行分類[2]：其中抗生素致敏18例(青霉素類12例，頭孢菌素類5例，克林霉素1例)；解熱鎮(zhèn)痛藥致敏14例(安乃近9例，對乙酰氨基酚5例)；抗癲癇藥致敏12例(卡馬西平4例，苯妥英鈉5例，丙戊酸鈉3例)；抗痛風(fēng)藥(別嘌呤醇)致敏7例，不明致敏藥物種類3例。按藥疹分型為[2]：其中SJS組33例，TEN組12例，ED組9例。有14例合并有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)病，分別是糖尿病、高血壓病、肝硬化、癲癇、高尿酸血癥／痛風(fēng)、腦血管疾病、腎功能不全等。隨機(jī)分2組，患者的年齡、性別、危險因素，病情嚴(yán)重程度、病程及重癥藥疹分型方面比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P﹥0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

常規(guī)治療在停用致敏藥物的基礎(chǔ)上，使用皮質(zhì)激素(激素)治療(相當(dāng)于潑尼松1mg／kg·d)，結(jié)合抗組胺治療；在病情穩(wěn)定后激素減量及改換強(qiáng)的松口服；并輔以局部用藥，合并器官功能不全者給予器官功能支持及對癥治療。對照組：如3天后仍新起水皰或新起較多皮疹，加大激素量至相當(dāng)于潑尼松2mg／kg·d。治療組：常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，使用HA280一次性血液灌流器（珠海麗珠醫(yī)用生物材料有限公司，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)號：YY0464-2003）單泵體外循環(huán)全血液灌流治療[3-4]。血液灌流操作方法：把灌流器垂直固定在支架上，高低相當(dāng)于患者心臟水平，動脈端向下，接通動、靜脈管道。首先用5%葡萄糖注射液500ml灌注灌流器和管道，準(zhǔn)備2000ml生理鹽水，加50～l00mg肝素。把動脈管道與肝素生理鹽水連通，開動血泵，約50ml／min，后調(diào)至200～300ml／min。在整個沖洗過程中，均應(yīng)輕輕敲打灌流器，幫助空氣完全排出。同時可在靜脈管道上用止血鉗反復(fù)鉗夾，以增大液體阻力，使鹽水在灌流器內(nèi)分布更均勻，使吸附劑盡量吸濕膨脹。深靜脈穿刺成功后，把動脈管道連接到動脈端，開動血泵，血流量調(diào)到50～l00ml／min，血流接近靜脈管道末端時，把靜脈管道與靜脈端連接。若患者生命體征穩(wěn)定，可慢慢調(diào)大血流量至150～250ml／min，持續(xù)2～3小時結(jié)束。灌流開始后，立即推注首劑肝素，一般按0.5～1.0mg／kg計算，動端肝素泵泵入，輸入肝素l0～15mg／h（因個體差異，肝素量視患者凝血功能調(diào)整）。灌流結(jié)束時可用魚精蛋白中和肝素，劑量按1：1計算，緩慢靜脈推注。灌流結(jié)束后，需采用空氣回血法將血液驅(qū)回患者體內(nèi)。根據(jù)不同患者的病情，每日1次或隔日1次進(jìn)行血液灌流，連續(xù)灌流3～5次。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

治療7天后根據(jù)皮疹狀況改善程度比較。顯效：無新起皮疹，皮疹全部消退或原有糜爛面干燥結(jié)痂；有效：為有個別新起皮疹，原有皮疹消退≥50%或原有糜爛面基本干燥；無效：新疹不斷發(fā)生，或皮疹消退＜50%。顯效病例數(shù)加上有效病例數(shù)占全部病例數(shù)比率為總有效率。治療期間分別觀察包括退熱時間，皮疹開始收斂時間，激素使用時間，住院期間激素累積劑量，以及總住院時間，轉(zhuǎn)歸情況。住院期間激素累積劑量以潑尼松的劑量為計算基礎(chǔ)，等效劑量換算公式為：5mg潑尼松=4mg甲潑尼龍=0.75mg地塞米松=20 mg氫化可的松[5-6]。

1.4 觀察指標(biāo)

①治療前后查血尿常規(guī)、肝腎功能，密切監(jiān)測凝血功能。②觀察治療后的不良反應(yīng)。有出、凝血功能嚴(yán)重障礙或血小板低于70×109/L,停用免疫吸附血液灌流治療。

1.5 統(tǒng)計方法

應(yīng)用SPSS13.00軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，采用t檢驗；計數(shù)資料采用x2檢驗。以P＜0.05為差異顯著性的檢驗標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 重癥藥疹患者治療7天后，觀察全身皮疹狀況改善程度并行療效對比見表1。

表1 2組治療7天后皮疹狀況改善程度療效對比（例，%）

2.2 治療期間分別觀察退熱時間，皮疹開始收斂時間,以及總住院時間并進(jìn)行對比見表2。

表2 兩組治期間療效觀察指標(biāo)對比 [d(±s）]

表2 兩組治期間療效觀察指標(biāo)對比 [d(±s）]

注：與對照組比較aP＜0.005，與對照組比較bP＜0.001，與對照組比較cP＜0.001

組別 例數(shù) 退熱時間 皮疹開始收斂時間 總住院時間治療組 25 2.68±2.16a 4.38±1.95b 18.57±9.19c對照組 29 5.16±3.45 8.69±3.16 30.95±11.46 t 3.1055 6.2840 4.3311 P＜0.005 ＜0.001 ＜0.001

2.3 重癥藥疹激素治療使用情況對比分析（以潑尼松使用量進(jìn)行計算）見表3。

表3 重癥藥疹激素治療使用情況對比分析（±s）

表3 重癥藥疹激素治療使用情況對比分析（±s）

注：與對照組比較aP＜0.001，與對照組比較bP＜0.001

例數(shù) 激素累計總用量（mg） 激素使用時間(天)治療組 25 356.60±86.90a 12.57±6.15b對照組 29 486.60±156.90 21.56±10.29 t 3.6815 3.8171 P＜0.001 ＜0.001

2.4 重癥藥疹患者轉(zhuǎn)歸情況

對照組感染并膿毒癥19例(65.51%)；治療組感染并膿毒癥7例(28.00%)(x2=7.57,P＜0.01)；對照組多器官功能衰竭死亡7例(24.13%),治療組死亡2例(8.00%)(x2=3.90,0.01＜P＜0.05)。

2.5 不良反應(yīng)

25例次臨床試驗治療過程中，有1例患者因血小板下降中途停用，有3例患者在灌流期間出現(xiàn)惡心、嘔吐、血壓輕度下降，給予內(nèi)科對癥治療后癥狀緩解，其他患者在整個灌流期間均能耐受，治療過程順利，無中途退。

3 討論

重癥藥疹是藥物反應(yīng)的極端嚴(yán)重型，發(fā)病急，癥狀重，大多伴有內(nèi)臟損害及全身中毒癥狀，死亡率高達(dá)20%～25%，是皮膚科死亡率最高的病種之一。故診治不當(dāng)和搶救不及時則極易導(dǎo)致患者病情持續(xù)而急劇加重。迅速脫離可疑致敏藥物、抑制疾病的免疫反應(yīng)、防止免疫性損傷是治療這一類疾病的關(guān)鍵。既往治療重癥藥疹多依賴激素，而一些患者如肝損害嚴(yán)重者或有糖尿病、高血壓病史的患者大劑量使用激素后極易引起其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此重癥藥疹的非激素治療已經(jīng)越來越重要[7]。免疫吸附(immunoadsorption IA)療法是近十幾年發(fā)展起來的一種血液凈化技術(shù)，它將抗原、抗體或某些具有特定物理化學(xué)親和力的物質(zhì)作為配基與載體結(jié)合，制成吸附柱，利用其特異性吸附性能，選擇性或特異性地清除患者血液中內(nèi)源性致病因子，從而達(dá)到凈化血液、緩解病情的目。血液灌流是將患者血液引入裝有固態(tài)吸附劑的灌流器中，以清除某些外源性或內(nèi)源性毒素，并將凈化了的血液輸回體內(nèi)的一種治療方法[8]。所使用HA280一次性血液灌流器，其免疫吸附劑具有特異性結(jié)合抗原抗體復(fù)合物的功能，在血液灌流中患者血液流經(jīng)免疫吸附劑時，其體內(nèi)所致敏物質(zhì)——抗原抗體復(fù)合物被吸附而清除，并能清除各種淋巴因子及炎癥因子內(nèi)源性和外源性毒物等，阻斷抗原抗體反應(yīng)和各種炎性反應(yīng)，從而解除或減輕對患者的致病作用[9]。我們及時應(yīng)用免疫吸附血液灌流治療，贏得有利的時機(jī),使重癥藥疹的成功搶救成為可能。其結(jié)果表明，重癥藥疹患者在治療7天后全身皮疹狀況改善程度對比，治療組總有效率80.00%，對照組51.72%，（P＜0.001），免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹治療組療效優(yōu)于對照組；從控制病情的角度(退熱、皮疹收斂時間等)，還是從患者的住院時間，治療組均明顯少于對照組，兩組間差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05或P＜0.001)。不僅可以迅速控制病情，而且可以減低糖皮質(zhì)激素大劑量長期使用的風(fēng)險，治療組激素累計總用量及激素使用時間與對照組比較均有明顯差異（P＜0.01）。如果按既往方案，單獨(dú)選擇糖皮質(zhì)激素，不僅療效不一定得到保證，而且出現(xiàn)激素副作用的可能性較大，尤其對合并有較嚴(yán)重的基礎(chǔ)病的重癥藥疹患者，治療較為棘手，易出現(xiàn)消化道潰瘍等嚴(yán)重并發(fā)癥，且機(jī)體免疫力下降，往往繼發(fā)各種感染，并發(fā)膿毒癥，多器官功能衰竭死亡[10]。對54例患者并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸情況觀察，照組感染并膿毒癥19例(65.51%)，治療組感染并膿毒癥7例(28.00%)，差異顯著意義（P＜0.01）；對照組多器官功能衰竭死亡7例(24.13%)，治療組死亡2例(8.00%)，有明顯差異，（0.01＜P＜0.05)。綜上所述，免疫吸附血液灌流治療重癥藥疹能及時清除體內(nèi)所致敏物質(zhì)——抗原抗體免疫復(fù)合物，并能清除各種炎性因子，解除或減輕對患者的致病作用，明顯減少激素使用量及使用時間，改善患者預(yù)后，臨床療效治療安全可靠，值得推廣的治療方法。

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Objective To observe the clinical application and effect of immunoadsorption in patients with severe drug eruption. Methods 54patie0nts with severe drug eruption were randomly divided into two groups, treatment group(n=25) and control group(n=29),The treat group not only be treated by general treatment as the comparison group but also treated by immunoadsorption one time a day or one time two days , continuous 3-5 times as a course.The main clinical indexes during the course of the treatment include improvement degree of drug eruption. defervescence time,effective time,total hospital stay,total dosage of glucocorticoid and Prognosis. Then compare and analyze the main clinical indexes between two groups. Results After 7days of treatment, the total effi ciency rate of treatment group was 84%,while the control group was 51.72%, the differences between the two groups were signifi cant (x2=4.71,P＜0.01).The main clinical indexes including defervescence time,effective time,total hospital stay between two groups were signifi cantly different(P＜0.05 or P＜0.01);The difference of total dosage of glucocorticoid and total time between two groups were signifi cant（P＜0.001); the occurrence of superinfection and septic,mortality decreased obviouslyin treatment group(P＜0.01 or P＜0.05). There was no severe adverse effect in the course of treatment.Conclusion Patients with Severe Drug Eruption

treatment of immunoadsorption have better clinical effective and there was better safety, can Improve the prognosis of the patients .It is worthy of promotion.

Immunoadsorption Therapy; Severe Drug Eruption; Septic

10.3969/j.issn.1009-4393.2011.26.066

475002 河南開封市第二人民醫(yī)院EICU（楊勝 張冬惠 王紹謙 葛艷萍 李超 張偉）