孫 俊

（江蘇省淮安市第一人民醫(yī)院，江蘇 淮安 223300）

瑞舒伐他汀鈣由日本鹽野義制藥株式會社研發(fā)，2003年2月首次在加拿大上市。國內(nèi)由南京正大天晴制藥有限公司于2008年10月開發(fā)上市，商品名為托妥。瑞舒伐他汀鈣是全合成的單一對映異構體的第3代他汀類藥物，屬"-羥-"-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，具有血脂調(diào)節(jié)作用[1]。筆者對該產(chǎn)品溶出度和含量的測定方法進行了研究，旨在建立一種適用于工業(yè)化生產(chǎn)的質(zhì)量控制方法，現(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

儀器：UV-2401 PC型紫外分光光度計（Shimadzu公司）；ZRS-8型智能溶出儀（天津大學無線電廠）；島津LC-20A型高效液相色譜儀系統(tǒng)，包括LC-20AT泵、SPD-20A紫外檢測器及色譜數(shù)據(jù)處理儀。瑞舒伐他汀鈣片（南京正大天晴制藥有限公司，批號分別為 0903041，0903042，0903043，規(guī)格為每片 20 mg）；瑞舒伐他汀鈣對照品（由江蘇正大天晴藥物研究院提供，批號為080728，歸一化法含量為99.86%）；乙腈為色譜純，其余試劑均為分析純。

2 方法與結(jié)果

2.1 含量測定

2.1.1 色譜條件

色譜柱：以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，島津Shim Pack CLC-ODS不銹鋼柱（150 mm×4.6 mm，5!m）；流動相：0.03 mol/L枸櫞酸溶液（三乙胺調(diào) pH至4.0）-乙腈（60∶40）；檢測波長：242 nm；流速：1.0 mL/min；進樣量：20!L。

2.1.2 溶液制備

取樣品細粉適量，精密稱定，置100 mL量瓶中，加流動相適量，超聲使溶解，加流動相稀釋至刻度，搖勻，濾過，棄去初濾液，取續(xù)濾液作為供試品溶液。取瑞舒伐他汀鈣對照品適量，精密稱定，置50 mL量瓶中，加流動相溶解并稀釋制成每1 mL中約含瑞舒伐他汀0.1 mg的溶液，作為對照品溶液。

2.1.3 方法學考察

線性關系考察：精密量取瑞舒伐他汀鈣對照品溶液1，3，5，7，10 mL，分別置25 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，分別吸取20!L注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以進樣量（W）為橫坐標、峰面積（A）為縱坐標繪制標準曲線，得回歸方程 A=218 700 W-2 301.1，r=0.999 8（n=5）。結(jié)果表明瑞舒伐他汀鈣進樣量在0.4～4.0!g范圍內(nèi)與峰面積線性關系良好。

精密度試驗：取線性關系考察項下對照品溶液，連續(xù)進樣5次，依法測定。結(jié)果主峰面積的 RSD=0.35%（n=5），表明儀器精密度良好。

穩(wěn)定性試驗：取供試品溶液，于自然、避光條件下放置，分別于0，2，4，6，8 h 時取樣測定。結(jié)果主峰面積的 RSD=0.41%（n=5），表明供試品溶液的穩(wěn)定性在8 h內(nèi)良好。

重現(xiàn)性試驗：取同一批號的樣品，依法測定含量。結(jié)果的RSD=0.62%（n=5），表明方法重現(xiàn)性良好。

回收率試驗：按投料量的80%，100%，120%分別取瑞伐他汀鈣對照品適量，同時取處方比例輔料，按處方工藝壓片，依法測定含量，計算回收率。結(jié)果平均回收率為99.78%，RSD=1.08%(n=9)。

2.1.4 樣品含量測定

分別精密吸取供試品溶液與對照品溶液各20!L，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標法以峰面積計算含量。結(jié)果批號為0903041，0903042，0903043的樣品中瑞舒伐他汀的含量分別為標示量的97.56%，96.32%，98.15%。

2.2 溶出度測定

2.2.1 溶出介質(zhì)選擇

瑞舒伐他汀鈣微溶于水，在0.1 mol/L鹽酸溶液中幾乎不溶且會出現(xiàn)部分降解，故采用水作為溶出介質(zhì)。采用轉(zhuǎn)籃法測定，溶出介質(zhì)的量為1 000 mL，轉(zhuǎn)速為100 r/min。

2.2.2 溶液制備

精密稱取瑞舒伐他汀鈣對照品適量，置100 mL量瓶中，加水溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液。取樣品，以1 000 mL水為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r/min，照轉(zhuǎn)籃法操作，經(jīng)30 min后取溶出液適量，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2.3 方法學考察

標準曲線制備：分別精密量取對照品溶液1，3，5，7，10 mL，置100 mL量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，分別于241 nm波長處測定吸光度。以質(zhì)量濃度（C）為橫坐標、吸光度（A）為縱坐標繪制標準曲線，得回歸方程 A=0.038 4C+0.000 8，r=0.999 9（n=5)。結(jié)果表明瑞舒伐他汀質(zhì)量濃度在2.01～20.12!g/mL范圍內(nèi)與吸光度線性關系良好。

穩(wěn)定性試驗：取供試品溶液，置自然、避光條件下放置，分別于0，1，2，4，8 h 時依法測定吸光度。結(jié)果的 RSD=0.52%（n=5），表明供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定。

批內(nèi)溶出曲線測定：取樣品6片，依法制備供試品溶液（分別于溶出 5，10，15，20，30，45 min 時取溶出液 10 mL，同時補充 10 mL水，將溶出液濾過）；另取每1 mL中約含瑞舒伐他汀10!g的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照分光光度法在241 nm波長處測定吸光度，計算出每片樣品在不同時間的溶出度。結(jié)果見圖1。

2.2.4 樣品溶出度測定

取3批樣品，依法制備供試品溶液；另取每1 mL中含瑞舒伐他汀10!g的水溶液作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外分光光度法在241 nm波長處測定吸光度，計算溶出度。結(jié)果見表1。

圖1 批內(nèi)溶出曲線

表1 樣品溶出度測定結(jié)果

3 討論

試驗中涉及含量和溶出度的兩種檢測波長。由于所使用的溶劑不同，故通過在不同溶劑中的原料及雜質(zhì)的紫外吸收試驗，分別選用242 nm和241 nm為檢測波長，與文獻報道[2-3]基本一致。

樣品的規(guī)格較小，還測定了含量均勻度，結(jié)果與含量測定結(jié)果一致，這為產(chǎn)品增加規(guī)格的含量測定方法提供了數(shù)據(jù)支持。

溶出度是影響片劑質(zhì)量的重要因素。采用紫外分光光度法測定溶出度，既能準確檢測該指標，又能簡化操作，適用于工業(yè)化生產(chǎn)的產(chǎn)品檢驗。

[1]Steven PJ，Michael FG，David MR.Direct vascular and cardioprotective effects of rosuvastatin，a new HMG-CoA reductase inhibitor[J].JACC，2002，40(6):1 172.

[2]蔡 偉，趙文鏡，羅永慧.高效液相色譜法測定瑞舒伐他汀鈣及其片劑的含量[J].江蘇藥學與臨床研究，2006，14(2):97.

[3]Kathalijne AO，Timothy SI，Elizabeth T，et al.Application of microbore HPLC in combination with tandem MS for the quantification of rosuvastatin in human plasma[J].Journal of Chromatography B，2006，832:191.