曠 昕，郭曲練

（1.南華大學附一院 麻醉科，湖南 衡陽；2.中南大學湘雅醫(yī)院 麻醉科，湖南 長沙 410008）

心臟直視手術體外循環(huán)（cardiopulmonary bypass，CPB）可誘發(fā)全身炎性反應，釋放TNF-α等多種炎癥介質，引起組織水腫，肺泡出血，導致肺換氣功能障礙，造成肺損傷。烏司他丁是一種廣譜蛋白水解酶抑制劑，具有抗休克、抗炎癥反應和防御手術刺激性傷害等作用。本研究觀察烏司他丁對心臟瓣膜置換術患者圍術期TNF-α和肺換氣功能的影響，探討其對CPB急性肺損傷是否具有保護作用。

1 材料與方法

1.1 對象及分組

選擇確診為風濕性心臟瓣膜病行體外循環(huán)心臟瓣膜替換術患者40例作為研究對象。其中，男性12例，女性28例。雙瓣（主動脈+二尖瓣）置換術12例，二尖瓣置換術24例，主動脈瓣置換術4例。平均年齡（43±8）歲，平均體重（51±10）公斤，心功能 II～III級，平均手術時間（220±35）min，平均 CPB時間（68±23）min，平均升主動脈阻斷時間（45±20）min，心臟自動復跳12例，電除顫復跳8例。排除標準：術前有肝腎功能障礙，糖尿病，系統性紅斑狼瘡及其他內分泌系統疾病，長期使用激素史，慢性支氣管炎，哮喘史，近期有肺部感染，體外循環(huán)時間短于30min或長于150min者。隨機將患者分為烏司他丁組和對照組，每組20例。烏司他丁組按患者每kg體重1.2萬U，計算烏司他丁總用量，用20mL生理鹽水稀釋，在頸內靜脈插管成功后，麻醉誘導時由頸內靜脈緩慢推入總量的1/2，體外循環(huán)開始時，即刻將剩余量1/2加入預充液中。相對應注入等量的生理鹽水作為對照組。

1.2 麻醉與體外循環(huán)方法

所有患者術前常規(guī)禁食10 h，禁飲8 h，麻醉前30min肌注嗎啡10mg，長托寧1mg。入室后開放靜脈通路，行右頸內靜脈穿刺置管，麻醉誘導用咪唑安定0.08 mg/kg，芬太尼15μg/kg。哌庫溴銨0.08 mg/kg，氣管導管ID：7.0～7.5，插入深度為至門齒21～23 cm，氣管插管后接麻醉機行機械控制通氣，吸入純氧1.5 L/min，呼吸頻率12次/min，潮氣量10 mL/kg，吸呼比=1∶2，根據術中血氣分析結果調整以上參數，維持PETCO240mmHg左右。術中間斷以咪唑安定（總量0.5mg/kg）芬太尼（總量50μg/kg）維持麻醉，哌庫溴銨維持肌松。常規(guī)監(jiān)測ACT，維持ACT值480 S以上，體外循環(huán)采用Sarns9000型人工心肺機，西京鼓泡式氧合器，灌流量為2.20～2.40 L/min/m2，淺低溫（30～34℃），中度血液稀釋（HCT 22%～28%），停機后常規(guī)用魚精蛋白1∶1～1.2比例拮抗肝素，測ACT，必要時追加少量魚精蛋白。心臟復跳上腔靜脈開放后，多巴胺及硝普鈉維持循環(huán)穩(wěn)定，平均動脈壓控制在50～80mmHg。

1.3 標本采集與指標測定

記錄切皮至轉流時間，轉流的時間，主動脈轉動的時間，手術時間，觀察術后患者的預后等。分別在麻醉誘導前，CPB 10min，CPB 30min，CPB結束1h，CPB結束3 h及CPB結束6 h，共6個時間點采集左橈動脈血2mL。肝素抗凝，1 h內離心（3 000 r/min，時間3min），吸取血漿0.5mL，置于-20℃冰箱中待檢TNF-α。左橈動脈血0.5mL行血氣分析，記錄PaO2、PaCO2，紅細胞壓積?？紤]到血液稀釋的影響，對TNF-α檢測數值進行矯正。記錄以上各時點的吸入氧濃度（FiO2）、平均氣道壓，根據下列公式計算肺泡-動脈氧分壓差（A-aDO2，mmHg）=[FiO2×（P大氣壓-P水蒸汽）-PaCO2/呼吸商]-PaO2（P大氣壓=760mmHg；P 水蒸汽 =47mmHg；呼吸商 =0.8）；肺死腔率（VD/VT）=PaCO2-PETCO2/PaCO2。

1.4 統計學方法

2 結果

患者基本情況：兩組患者年齡、體重、性別比、體表面積、血紅蛋白、紅細胞壓積、術前心肺功能、病種、總轉流時間、主動脈阻斷時間，手術類別和手術時間均無明顯差異。兩組患者術后均無嚴重感染及死亡。

T1至T5兩組TNF-α均較T0明顯升高（P＜0.05），兩組濃度均在T2時達高峰，兩組濃度在T0時無統計學差異。U組T1至T5TNF-α的濃度均明顯低于C 組，（P ＜0.05）（表1）。

兩組病例肺死腔率（VD/VT）和肺泡-動脈氧分壓差（A-aDO2）的變化及比較：CPB結束1 h至CPB結束6 h，兩組肺死腔率均較麻醉誘導前時明顯升高（P＜0.05），兩組數值均在CPB結束1 h時達高峰，兩組肺死腔率于麻醉誘導前時無統計學差異；U組CPB結束1 h至CPB結束6 h的肺死腔率均明顯低于C組（P＜0.05）（表2）。CPB結束1 h至CPB結束6 h，兩組肺泡動脈血氧分壓差均較麻醉誘導前時明顯升高（P＜0.05），兩組數值均在CPB結束3 h時達高峰，兩組肺泡動脈血氧分壓差于麻醉誘導前時無統計學差異；U組CPB結束1 h至CPB結束6 h的肺泡動脈血氧分壓差均明顯低于C組（P＜0.05）（表2）。

表1 兩組患者不同時點血漿TNF-α濃度（ng/L，n=20，±s）

表1 兩組患者不同時點血漿TNF-α濃度（ng/L，n=20，±s）

注：1）與 T0比較，P＜0.05；2）與C組比較，P＜0.05

分組 T0 T1 T2 T3 T4 T5 C組 126.9±54.3 287.3±123.51） 394.8±195.21） 310.7±134.91） 235.3±93.11） 178.3±81.61）U組128.2±55.1 136.7±59.81）2） 187.3±84.91）2） 157.6±72.51）2） 138.9±68.21）2） 127.1±58.81）2）

CPB結束1 h至CPB結束6h，兩組肺泡動脈血氧分壓差均較麻醉誘導前時明顯升高（P＜0.05），兩組數值均在CPB結束3 h時達高峰，兩組肺泡動脈血氧分壓差于麻醉誘導前時無統計學差異；U組CPB結束1h至CPB結束6 h的肺泡動脈血氧分壓差均明顯低于 C組（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者不同時點肺死腔率（VD/VT），肺泡動脈血氧分壓差（A-aDO2）的測定比較（n=20，±s）

表2 兩組患者不同時點肺死腔率（VD/VT），肺泡動脈血氧分壓差（A-aDO2）的測定比較（n=20，±s）

注：1）與 T0比較，P＜0.05；2）與C組比較，P＜0.05

組別 麻醉誘導前 CPB結束1hCPB結束3hCPB結束6hVD/VT（%）對照組 0.39±0.12 0.69±0.111） 0.61±0.151） 0.56±0.141）烏司他丁組 0.41±0.12 0.53±0.151）2） 0.52±0.121）2） 0.42±0.111）2）A-aDO2（mmHg）對照組 51.58±25.24132.78±61.121）153.42±51.231）113.27±38.541）烏司他丁組 48.95±25.46 88.93±44.951） 112.57±54.281）70.63±36.151）

3 討論

TNF-α是體外循環(huán)術后炎癥反應過程中釋放最早，同時也是最重要的內源性介質之一，既可損傷血管內皮細胞，又可誘導產生IL-6等其他炎性因子。TNF-α在導致炎癥過程中具有啟動作用和觸發(fā)作用[3]，是決定患者肺功能的主要因子，在細胞因子網絡中起關鍵作用，主要由單核巨噬細胞系統產生，感染等因素可刺激其表達釋放增加，在循環(huán)中較早出現并迅速達到高峰。TNF-α能引起全身炎癥反應綜合征，同時TNF-α誘導單核巨噬細胞產生IL-8，而后者的主要功能是趨化和激活中性粒細胞，使之釋放大量活性氧自由基、蛋白水解酶、脂類介質及細胞因子，這些因子共同引起嚴重肺損傷，導致肺功能下降[1～3]。TNF-α可直接損傷血管內皮細胞，免疫黏附，微血栓形成，以及激活多形核粒細胞產生多種活性物質，導致組織器官損傷[5]。有學者在體外循環(huán)期間使用TNF-α抗體，發(fā)現其可提高術后肺動態(tài)順應性，降低肺源性TNF-α的釋放，抑制肺內炎性細胞的聚集，具有肺保護作用[4～6]，許多臨床研究發(fā)現，體外循環(huán)術后TNF-α血漿水平明顯增高，暗示TNF-α與體外循環(huán)術后心肺功能障礙密切相關。本研究結果顯示，T1至T5兩組患者TNF-α濃度均較T0明顯升高（P＜0.05），兩組均在T2時達高峰，說明CPB過程促發(fā)了大量TNF-α的釋放。另外，TNF-α能誘導血管內皮細胞表達黏附分子，并誘導起到上皮細胞和中性粒細胞合成IL-8，還可增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用，促進炎癥反應，血管生成和組織纖維增生，造成氣道重塑狹窄，使FVC、FEV1降低，這與本研究中肺功能降低和TNF-α升高呈顯著負升高相一致。

A-aDO2與VD/VT反映血液從肺泡攝取氧的能力，受通氣/血流比、肺彌散功能及通氣狀況的影響，其變化與肺功能狀況明顯相關，是判斷換氣功能正常與否的一個重要指標。A-aDO2與VD/VT增加，說明換氣功能障礙。TNF-α即能誘導血管內皮細胞表達黏附分子，還能誘導上皮細胞和中性粒細胞合成IL-8，同時還可增強中性粒細胞的細胞外蛋白分解作用，促進炎癥反應，血管生成和組織纖維增生，造成氣道重塑狹窄，使A-aDO2，VD/VT增加，這與本研究中肺功能降低和TNF-α升高呈正相關相一致。本研究發(fā)現，兩組患者CPB結束1h至CPB結束6h，各時間點A-aDO2、VD/VT水平均較麻醉誘導前明顯升高（P＜0.05），提示CPB過程導致了急性肺損傷，進而影響肺功能。

烏司他丁具有抑制多種蛋白、糖及脂類的水解酶的活性，通過抑制炎癥介質的過度釋放及改善微循環(huán)和組織灌注的藥理作用，在CPB中保護機體免受全身炎癥反應的損傷[8]。研究發(fā)現，烏司他丁對由于CPB介入而導致的各種蛋白酶及炎性介質對機體的損傷有明顯的抑制作用[10～11]。應用烏司他丁后能明顯抑制TNF-α的過度釋放，抑制中性粒細胞在肺內大量聚集，從而抑制中性粒細胞脫殼粒作用，減輕肺血管的炎性反應引起的組織水腫，肺泡出血，降低A-aDO2與VD/VT的值，最終糾正肺的通氣血流比例失調，提高肺泡氧合功能，保護CPB所致肺損傷。

本研究結果顯示，U組T1至T4時TNF-α的濃度均明顯低于C組（P＜0.05），說明烏司他丁在CPB過程中可明顯抑制TNF-α的過度釋放。本研究還發(fā)現，U組在T3至T5各時間點VD/VT和A-aDO2均明顯低于C組，與C組比較差異有顯著性（P＜0.05），提示應用烏司他丁能抑制TNF-α升高，糾正肺的通氣血流比例失調，提高肺泡氧合功能，減輕肺損傷，保護了肺功能。

總之，烏司他丁能明顯減輕心臟瓣膜置換術患者圍術期TNF-α的過度釋放，減輕體外循環(huán)所致的急性肺損傷，降低肺泡動脈氧差，對改善肺氧合保護肺功能有一定的作用。

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