李東興蒲通鐘為慧

(1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州 310014；2.浙江車頭制藥有限公司,浙江 仙居 317321)

氯吡格雷異構(gòu)體的合成新工藝研究

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(1.浙江工業(yè)大學(xué)藥學(xué)院,浙江 杭州 310014；2.浙江車頭制藥有限公司,浙江 仙居 317321)

以鄰氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)對甲苯磺酸酯為原料，經(jīng)過氨基取代、Mannich反應(yīng)和成鹽三步反應(yīng)合成了氯吡格雷異構(gòu)體α-(2-氯苯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸鹽，總收率達(dá)56%。本方法具有原料易得、反應(yīng)條件溫和、收率較高的優(yōu)點。

氯吡格雷異構(gòu)體；抗血小板聚集藥；合成

氯吡格雷（clopidogrel，1）化學(xué)名為S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯，是一種新型高效的抗血小板聚集藥物，用于冠心病、動脈粥樣硬化等血栓性心腦血管疾病的治療[1]。該藥于1986年由法國Sanofi公司研制成功，并于1998年首先在美國上市，隨后在歐洲、加拿大、澳大利亞、新加坡等國上市，2001年在我國上市。目前臨床都使用其硫酸氫鹽或苯磺酸鹽。

在美國藥典中，特別規(guī)定了對硫酸氫氯吡格雷三個已知雜質(zhì)A、B、C的含量檢查，雜質(zhì)A化學(xué)名為S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸鹽酸鹽，是氯吡格雷的水解產(chǎn)物；雜質(zhì)B化學(xué)名為α-(2-氯苯基)-4,5-二氫噻吩并 [2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸鹽，是氯吡格雷的位置異構(gòu)體；雜質(zhì)C的化學(xué)名為S-(+)-α-(2-氯苯基)-6,7-二氫噻吩并[3,2c]吡啶-5(4H)乙酸甲酯硫酸鹽，是氯吡格雷的手性異構(gòu)體。雜質(zhì)A、B、C的結(jié)構(gòu)如下（Figure 1）：

雜質(zhì)A和C可以很容易通過合成或分離的辦法得到，但對氯吡格雷的位置異構(gòu)體——雜質(zhì)B的合成，文獻(xiàn)報道較少。文獻(xiàn)[2]所述路線為（Scheme 1）：

其所用原料1,4-戊二烯-3-酮，來源不易得。

鄒江等[3]介紹了以噻吩-3-甲醛為原料，經(jīng)縮合、還原、Mannich縮合、分子內(nèi)環(huán)合、親核取代等制備氯吡格雷雜質(zhì)B的合成路線（Scheme 2），該方法原料易得，反應(yīng)條件溫和，但反應(yīng)步驟太長，總收率只有35.1%。

我們參照硫酸氫氯吡格雷的合成辦法[4~8]，設(shè)計了一條簡便的合成雜質(zhì)B路線（Scheme 3）：

本方法所需原料易購，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)的總收率達(dá)到56%以上。

1 實驗部分

1.1 所用儀器

WRS-1B熔點測定儀（溫度未校正）；DZF-6050真空干燥箱；Agilent 1100液相色譜儀。核磁共振氫譜及碳譜在VARAIN-400 MHz上測定，以DMSO-d6為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo)。

1.2 N-(2-(3-噻吩)乙基)鄰氯苯甘氨酸甲酯鹽酸鹽(4)的制備

向反應(yīng)瓶中依次加入鄰氯苯甘氨酸甲酯（2，5.8 g，29.1 mmo1)，乙腈（40 mL），磷酸氫二鉀(10 g，57 mmo1)，室溫攪拌1 h，再加入2-(3-噻吩基)乙醇對甲苯磺酸酯(3，11.4 g，38 mmo1)，加熱回流反應(yīng)40 h。抽濾，用乙腈洗濾餅兩次，濾液減壓蒸干，置于冰水浴中，加入乙酸乙酯30 mL，再滴加濃鹽酸3 mL，室溫攪拌1 h，抽濾，用乙酸乙酯洗濾餅兩次，干燥后得白色固體4（8.3 g），收率82.3%，熔點172℃~174℃（參考文獻(xiàn)值），純度99.3%（HPLC面積歸一化）。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:3.12~3.35(m,2H),3. 38~3.67(m,2H),3.73(s,3H),5.61~5.64(m,1H),6.82~ 6.85(m,2H),7.07~7.09(m,1H),7.42~7.43(m,3H),8. 05~8.07(m,1H),10.76(s,1H),10.89(s,1H).13C-NMR (100 MHz,DMSO-d6)δ:26.1,46.6,53.9,58.8,124.4, 126.1,127.2,127.4,128.6,130.5,130.6,131.8,135. 1,138.7.

1.3 雜質(zhì)B的合成

將化合物4（1.0 g，2.9 mmo1)、質(zhì)量分?jǐn)?shù)為38%的甲醛溶液（6 mL）置于三口燒瓶中，于60℃油浴中反應(yīng)約4 h，TLC檢測跟蹤反應(yīng)結(jié)束。冷卻，用碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃?。?0 mL），無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液在再滴加濃硫酸(0.25 g，2.5 mmo1)，室溫攪拌24 h。過濾，收集析出的固體，60℃真空干燥，得白色晶體狀粉末0.72 g，收率 68.6%，熔點 176℃~179℃（參考文獻(xiàn)值 ），純度 98.6%（HPLC面積歸一化）。1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:2.28(br s,2H),3.34(br s,2H),3.75(s,3H),4.31(br s, 2H),5.53(s,1H),6.93(d,J=4.8 Hz,1H),7.47~7.56 (m,3H),7.64~7.69 (m,2H);13C-NMR(100 MHz, DMSO-d6)δ：22.9,30.7,48.7,49.7,53.7,65.5,125.6, 126.8,128.5,130.2,130.7,132.2,132.7,134.3,167.6.

2 結(jié)果與討論

2.1.催化劑對4的生成的影響

為考察催化劑對氨基取代反應(yīng)的影響，我們選用了三乙胺、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、磷酸氫二鉀等多種有機(jī)堿和無機(jī)堿催化反應(yīng)，HPLC跟蹤反應(yīng)進(jìn)程，發(fā)現(xiàn)在其他條件相同的情況下，使用三乙胺、碳酸氫鈉催化時反應(yīng)幾乎不能發(fā)生，使用碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀催化反應(yīng)，轉(zhuǎn)化率較低，故最終選取磷酸氫二鉀做氨基取代催化劑。具體情況見表1：

表1 不同催化劑對4的生成收率的影響

2.2.甲醛用量對雜質(zhì)B的合成的影響

TLC跟蹤試驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)甲醛的用量低于一定比例時，中間體4轉(zhuǎn)化為雜質(zhì)B的轉(zhuǎn)化率都會降低，這時提高反應(yīng)溫度和延長反應(yīng)時間沒有效果。因此加入過量的甲醛進(jìn)行反應(yīng)以提高雜質(zhì)B的生成轉(zhuǎn)化率。我們選取了甲醛用量0.6 mL（7.6 mmol）、1.2 mL（15.2 mmol）、2 mL（25.3 mmol）、3 mL（38 mmol）、4 mL（50.6 mmol）、5 mL（63.3 mmol）、6 mL（76 mmol）幾個點考察反應(yīng)轉(zhuǎn)化率，當(dāng)甲醛用量為5 mL時，反應(yīng)收率最高，詳見圖1。

3 結(jié)論

本研究以鄰氯苯甘氨酸甲酯和2-(3-噻吩乙醇)對甲苯磺酸酯為原料，經(jīng)過氨基取代、Mannich反應(yīng)和成硫酸鹽三步反應(yīng)合成了氯吡格雷異構(gòu)體α-(2-氯苯基)-4,5-二氫噻吩并[2,3c]吡啶-6(7H)乙酸甲酯硫酸鹽，總收率達(dá)56%，所需原料易得，反應(yīng)條件溫和，收率相對較高。所得產(chǎn)品經(jīng)檢測和標(biāo)化，滿足雜質(zhì)檢測工作對照品的需求。

[1]陳艷青.抗凝藥氯吡格雷[J].國外醫(yī)藥——合成藥、生化藥、制劑分冊.1999,20(2):83.

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Synthesis of Isomer of Clopidogrel

LI Dong-xing1,2,PU Tong2,ZHONG Wei-hui1
（1.College of Pharmaceutical Sciences,Zhejiang University of Technology,Hangzhou 310014，China; 2.Zhejiang Charioteer Pharmaceutical Co.,Ltd.,Xianju 317321，China）

The methyl 2-(2-chlorophenyl)-2-(4,5-dihydrothieno[2,3-c]-pyridin-6(7H)-yl)acetate,an isomer of clopidogrel,was achieved from 2-chlorophenylglycine methyl ester and 2-(3-thiophenyl)ethyl paratoluenesulfonate via amino substitution,Mannich reaction and formation of sulfate salt in 56%.The advantages of our method are commercially available starting materials,mild reaction condition and high yield.

isomer of clopidogrel;platelet aggregation inhabitor;synthesis

1006-4184（2010）09-0008-03

2010-07-15

李東興（1966-），男，工程碩士，主要從事藥物合成和科研管理。