陳莉 崔冬梅(浙江工業(yè)大學藥學院,浙江 杭州310014)

精細化工

共軛二烯的合成研究進展

陳莉 崔冬梅(浙江工業(yè)大學藥學院,浙江 杭州310014)

共軛二烯類化合物是一類重要的有機合成中間體，它廣泛的應(yīng)用于D-A反應(yīng)、電環(huán)化反應(yīng)、Ziegler-Natta聚合等，被廣泛用于醫(yī)藥化工領(lǐng)域。本文以不同的底物出發(fā)概述了共軛二烯的合成方法。

共軛二烯；合成；偶聯(lián)反應(yīng)

共軛二烯類化合物不僅是重要的有機合成中間體也是構(gòu)成天然產(chǎn)物的主要骨架之一，被廣泛應(yīng)用在醫(yī)藥、農(nóng)藥、橡膠等化工產(chǎn)品的合成中。在有機分子設(shè)計和合成中，共軛二烯在Diels-Alder反應(yīng)中是通用的合成復雜化合物重要的骨架，共軛二烯與烯烴之間的Diels-Aider環(huán)合反應(yīng)解決了許多天然產(chǎn)物全合成路線上的難題，該反應(yīng)不僅能夠同時形成二個C-C鍵，同時反應(yīng)產(chǎn)物有高度的立體選擇性[1]。同時共軛二烯可進行電環(huán)化反應(yīng)，Ziegler-Natta聚合反應(yīng)[2]和合成橡膠等。值得注意的是共軛二烯在精細化學品生產(chǎn)中的應(yīng)用也十分廣泛，所以對于共軛二烯合成研究的探討也顯得尤為重要。

本文對共軛二烯類化合物主要合成方法的相關(guān)文獻進行了綜述。

1 以烯丙基二硫縮醛為原料

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Catalyst：NiCl2(PPh3)2

早在1988年，Yang Pingfan等人[3]就報道了Ni催化的烯丙基二硫縮醛的偕二甲基化作用，該反應(yīng)生成的是兩到三種的產(chǎn)物，文獻報道當R'的取代基從H到甲基到乙基，目標產(chǎn)物共軛二烯的產(chǎn)率呈上升趨勢。

2 以N-烯丙基腙的衍生物為原料

2008年，Devon等人[4]報道了一種從醛和N-烯丙基腙的衍生物出發(fā)立體選擇性合成二烯的新方法，收率達到了80%以上。他們先后發(fā)表了兩個合成路線，第一條路線是用CuCl2做催化劑，得到反式的共軛二烯，收到較好效果[5]，為了找出反應(yīng)取得立體選擇性的關(guān)鍵步驟，他們在此之后設(shè)計了第二種方法：NBS做催化劑的一鍋法。反應(yīng)過程中原料不需要被分離提純，反應(yīng)經(jīng)歷了濃縮-溴化-消除三個步驟，適用范圍廣泛，且克服了許多反應(yīng)需要過量其中一種底物使反應(yīng)完全的要求。但脂肪族的醛得到的是混合產(chǎn)物，所以具有一定的局限性。

3 以醇為原料

2008年，Michae等人[6]報道了用Cu催化的氧化-烯化多步反應(yīng)，本路線采用了一種簡單有效的Cu催化劑，對一級醇和二級醇都有效，該反應(yīng)不會發(fā)生異構(gòu)化，也可以通過該反應(yīng)合成炔烯化合物，同時該反應(yīng)也適用于脂肪族醇，烯丙基苯甲基二級醇（生成二取代的烯）。該反應(yīng)的優(yōu)點在于采用了簡單經(jīng)濟的催化體系和并不苛刻的反應(yīng)條件對敏感的易烯醇化的底物依然有效，反應(yīng)對底物官能團的要求低，可以適應(yīng)于大量的醛酮。但是由于是兩步反應(yīng)，操作步驟比較繁瑣。

4 Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)

4.1 烯丙基三氟硼酸鉀的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

Pd催化的偶聯(lián)反應(yīng)已經(jīng)廣泛應(yīng)用于C-C鍵的形成[7]。Pd催化的烯丙基三氟硼酸鉀和鹵代芳基或烯烴的新型Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)，于2009年由Gary等人[8]提出。傳統(tǒng)的Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng)是使用BH3做有機金屬衍生物，如今已經(jīng)被廣泛應(yīng)用于生產(chǎn)，但是這條路線有其缺陷和不足：首先，硼酸容易二聚和三聚環(huán)化生成硼酸酐和環(huán)硼氧烷，這就使定量分析產(chǎn)生了困難；其次，硼酸容易水解且后處理較難。三氟硼酸鉀代替硼酸后，克服了傳統(tǒng)工藝的缺陷，產(chǎn)生的副產(chǎn)物是無機的，低毒的，環(huán)境保護性好并且較易后處理，原料有機三氟硼酸的制備經(jīng)濟簡單，是由KHF2制備而得，KHF2是一種便宜的氟化物來源，且具有其他有機硼試劑更強的親核性，有較強的空氣穩(wěn)定性，可以通過結(jié)晶直接分離得到，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

4.2 烯丙基三烷氧基硅的交叉偶聯(lián)反應(yīng)

2007年，Emilio Alacid等人[9]提出了烯丙基三烷氧基硅和苯乙烯鹵化物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)。烯丙基三烷氧基硅是由相應(yīng)的炔和三烷氧基硅用金屬銠催化得到，操作較簡便。產(chǎn)物沒有立體選擇性，有機硅化物具有高穩(wěn)定性，低毒性，高回收率，可適用于工業(yè)化大生產(chǎn)。

5 醛的Wittig烯化反應(yīng)

Rui Tamura等人[10]在1987年報道了Wittig反應(yīng)合成共軛二烯的方法，通過醛和磷的內(nèi)鎓鹽的烯化作用，該反應(yīng)對內(nèi)鎓鹽的類型和條件有較高要求，反應(yīng)先要合成內(nèi)鎓鹽，是烯丙基磷酸鹽用n-BuLi或t-BuLi在THF中處理，然后再加入醛酮而得。適用范圍廣，芳香、脂肪族二烯均有效，但收率不是很高，且不具有立體選擇性。且需要大量過量的原料也使該反應(yīng)在工業(yè)化應(yīng)用中受到一定的局限。

6 以酮為原料

Hélène等人[11]提出了銠催化得到共軛二烯的方法。該反應(yīng)克服了Wittig反應(yīng)需要過量原料的缺點，有更高的收率，上式的反應(yīng)用Wittig法可以得到的收率是79%。但是對帶吸電子基團的酮收率一般，醛無法反應(yīng)，局限性太大。

7 結(jié)論

綜上所述，到目前為止，有關(guān)共軛二烯的合成方法報道較多，其中過渡金屬催化的sp2-sp2碳-碳鍵偶聯(lián)反應(yīng)被廣泛應(yīng)用于共軛二烯的的合成中，但是共軛二烯的空間結(jié)構(gòu)要在鍵合之前建立，而其他的合成方法尚存在一定的局限性；所以針對共軛二烯的高效率、高立體選擇性地合成方法有待進一步研究和開發(fā)。

[1]Nicolaou K C，Snyder S S，Montagnon T，et al.The Diels-Alder reaction in total synthesis[J].Chem.,Int.Ed.,2002, 41:1668-1698.

[2]For two recent reviews,see:(a)Friebe L,Nuyken O,Obrecht W.Neodymium-based Ziegler/Natta catalysts and their application in diene polymerization[J].Adv.Poylm.Sci.,2006, 204:1-154.(b)Fischbach A.Rare-earth metals and aluminum getting close in Ziegler-type organometallics[J].Anwander,R. Adv.Polym.Sci.,2006,204:155-281.

[3]Yang Pingfan,Ni Zhijie,Luh TienYau.Transition metal promoted reaction.26.Nickel catalyzed geminal dimethylation of allylic dithioacetals[J].J.Org.Chem.,1989,54:2261-2262.

[4]Mundal D A,Lee J J,Thomson R J.Tandem Carboncarbon and carbon-chlorine bond formation by Cu(II)chloridepromoted[3,3]sigmatropic rearrangement of N-allylhydrazones [J].J.Am.Chem.Soc.,2008,130:1148-1149.

[5]Devon A Mundal,Kelly E Lutz,Regan J Thomson. Stereoselective synthesis of dienes from N-allylhydrazones[J]. Org.Lett.,2009,11(2):465-468.

[6]Michael Davi,He′le`ne Lebel.Copper-catalyzed tandem oxidation-olefination process[J].Org.Lett.,2009,11:41-44.

[7]Tsuji J.Palladium-catalyzed reactions of propargylic compoundsin organicsynthesis [J].AngewandteChemie International Edition,1995,34:2589-2612.

[8]Gary A Molander,Marta Rodr1′guez Rivero.suzuki cross-coupling reactions of potassium alkenyltrifluoroborates[J]. Org.Lett.,2002,4:107-109.

[9]Emilio Alacid,Carmen Na′jera.Aqueous sodium hydroxide promoted cross-coupling reactions of alkenyltrialk oxysilanes under ligand-free conditions[J].J.Org.Chem.,2008，73:2315-2322.

[10]Rui Tamura,Koji Saegusa,Masato Kakihana,et al. Stereoselective E and Z olefin formation by Wittig olefination of aldehydes with allylic phosphorus ylides.Stereochemistry[J].J. Org.Chem.,1988,53:2723-2728.

[11]He′le`ne Lebel,Danielle Guay,Vale′rie Paquet,et al. Highly efficient synthesis of terminal alkenes from ketones[J]. Org.Lett.,2004,6:3047-3050.

Advances in Synthetic Methods of Diene

CHEN Li,CUI Dong-mei
(College of Pharmaceutical Science，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

Dienes are important class of organic synthesis intermediate,which are widely used in pharmaceutical industry.This importance stems largely from the utility of dienes as substrates for powerful transformations,such as D-A reaction,electric cyclization,Ziegler-Natta polymerizations and so on.In this paper,we summarized some synthetic methods of the dienes from different starting substrates.

dienes;synthesis;coupling reaction

1006-4184（2010）09-0011-03

2010-03-08

陳莉（1985-），女，浙江紹興人，浙江工業(yè)大學在讀研究生，主要從事藥物化學合成研究。