羅慧敏 張英儉 何明豐 高振和

痰熱清注射液治療急性上呼吸道感染的Meta分析

羅慧敏 張英儉 何明豐 高振和

目的利用Meta分析方法對痰熱清注射液和病毒唑注射液治療急性上呼吸道感染的臨床對照研究進行合并分析，評價兩種藥物治療急性上呼吸道感染的效果。方法檢索2004－2009年CHKD期刊全文數(shù)據庫和CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據庫公開發(fā)表的痰熱清注射液和病毒唑注射液治療急性上呼吸道感染的臨床對照研究文獻，將符合納入標準的試驗納入本次研究，采用Review Mananer4.2軟件對其進行Meta分析。結果共納入文獻8篇，χ2分布顯示具有同質性，故采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，得到合并后的比值比OR(95%CI)3.80(2.67～5.41)，痰熱清注射液和病毒唑注射液治療急性上呼吸道感染總有效率具有顯著性差異。結論本研究結果顯示痰熱清注射液治療急性上呼吸道感染的療效優(yōu)于病毒唑注射液。

痰熱清注射液 急性上呼吸道感染 Meta分析

廣州中醫(yī)藥大學附屬佛山中醫(yī)院(佛山528000)

急性上呼吸道感染是鼻腔、咽或喉部急性炎癥的概稱，是日常生活中最常見的一種疾病。其致病原因約有70%～80%是由病毒引起[1]。西醫(yī)臨床治療上尚無成熟的抗病毒藥物，病毒唑、達菲等抗病毒藥物治療效果一般。中醫(yī)中藥治療急性上呼吸道感染歷史悠久，療效顯著。特別是在甲型流感爆發(fā)期間，中醫(yī)中藥取得了明顯的療效。痰熱清作為新一代治療上呼吸道感染的中藥針劑，廣泛應用于臨床治療。近年來的多項臨床隨機對照試驗表明痰熱清注射液對急性上呼吸道感染有明顯療效。但由于目前國內相關的臨床研究報道的真實性及方法的可應用性缺乏嚴格的客觀評價，其研究質量和結論無法得到恰當評價，阻礙了中醫(yī)藥治療本病的發(fā)展。本研究運用循證醫(yī)學的方法，全面評價痰熱清注射液和病毒唑注射液治療急性上呼吸道感染的有效性，對國內已發(fā)表的文章進行方法學質量評價和分析，以證明中醫(yī)藥治療急性上呼吸道感染的有效性。

1 臨床資料

1.1 研究對象 選自2004－2009年CHKD期刊全文數(shù)據庫和CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據庫公開發(fā)表的有關痰熱清注射液和病毒唑注射液治療急性上呼吸道感染的臨床對照研究文獻。

1.2 研究文獻

1.2.1 文獻檢索策略 以“痰熱清注射液”、“急性上呼吸道感染”為關鍵詞，“病毒唑注射液”為主題詞，檢索CHKD期刊全文數(shù)據庫(1994－2010年)和CHKD博碩士學位論文全文數(shù)據庫(1999－2007年)，根據檢索結果檢索全文數(shù)據庫或手工檢索全文。

1.2.2 納入標準 (1)以痰熱清注射液為主要干預措施、病毒唑注射液為對照藥物治療急性上呼吸道感染，并以比較療效為主要目的的隨機對照試驗;(2)病例診斷標準參照2002年中華醫(yī)學會呼吸專業(yè)委員會流行性感冒診斷標準[2];(3)療效標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[3]擬定。治愈:體溫恢復正常，臨床癥狀與體征完全消失。有效:體溫較前降低或恢復正常，臨床癥狀與體征部分消失。無效:體溫與臨床癥狀均無明顯改善。

1.2.3 排除標準 (1)研究對象為小兒上呼吸道感染的文獻;(2)痰熱清注射液或病毒唑注射液僅作為次要治療手段的文獻;(3)治療組與對照組均為聯(lián)合用藥的文獻。

1.3 文獻質量的評估 對查閱所得的文獻進行評估，內容包括科研設計方法，盲法的采用，選擇病例是否隨機及隨機的質量等。凡文獻中提到“隨機分配受試者”則為隨機對照試驗，若未提到則為臨床對照試驗。評價者采用Jadad質量記分法嚴格評價所有納入的研究報告。文獻中提到隨機方案，正確地描述了隨機序列的方法計2分;提到“隨機”、“隨機分配”、“隨機分組”計1分;如提到使用“雙盲”計1分;正確描述了雙盲方法計2分;報告了各組退出與失訪病例的原因和例數(shù)計1分。2分及以下屬于低質量研究，3分及以上屬于質量較高研究。質量評價由2名人員獨立完成。

1.4 統(tǒng)計分析 采用 Review Mananer4.2軟件進行 Meta分析。多個研究結果經異質性檢驗后，若 P≤0.05，可認為多個研究結果有異質性，可選擇隨機效應模型計算其合并統(tǒng)計量。若異質性檢驗的結果為 P＞0.05時，可認為多個同類研究具有同質性，可選擇固定效應模型計算其合并統(tǒng)計量。如試驗結果存在異質性，進行敏感性及亞組探索分析。以終點指標總有效率[總有效率=(治愈例數(shù)+有效例數(shù))/總病例數(shù)×100%]作為陽性結果，將全部試驗數(shù)據合并。潛在的發(fā)表偏倚采用“倒漏斗”圖形分析。

2 結果

2.1 入選文獻設計特征及其質量評價 共檢索到19篇已發(fā)表的臨床研究文獻，其中符合標準的RCT文獻8篇[4－11]，(1)隨機方法:所選文獻均提到了隨機分配，但未具體描述隨機方法;均未提到分配方案的隱藏。(2)盲法:所選文獻均未提到盲法，未交待盲法的實施方法。(3)失訪、退出病例:所選文獻均未進行說明。所有試驗的診斷標準和療效評價標準均符合本研究的納入標準，均為痰熱清注射液、病毒唑注射液治療急性上呼吸道感染的隨機對照研究。其中有5篇文獻對上呼吸道感染患者的發(fā)熱癥狀改善情況進行了兩組比較[4－7，11]。1篇文獻對發(fā)熱癥狀消失的平均天數(shù)進行了比較[5];1篇文獻對發(fā)熱起效時間 (從用藥開始到體溫下降0.5℃所需要的時間)進行了比較[7];3篇文獻對發(fā)熱癥狀分別在1天內、1－3天、3天后改變的例數(shù)進行了比較[4，6，11]。見表 1，表 2。

表1 8篇文獻的研究方法比較

表2 所納入的研究數(shù)據分析表

2.2 納入臨床研究的療效分析

2.2.1 總有效率 8項研究共收集病例922例，痰熱清注射液組501例，病毒唑注射液組421例。痰熱清注射液組與病毒唑注射液組的總有效率分別為87.42% (438/501)和67.70%(285/421);異質性檢驗 χ2=7.36，自由度 =7，P=0.39。提示上述研究具有同質性，故采用固定效應模型;合并效應值OR=3.80(95%CI)，可信區(qū)間為 2.67 ～5.41， P ＜ 0.00001，菱形完全居于中線的右側，提示痰熱清注射液組和病毒唑注射液組的總有效率有顯著性差異;但因納入文章的研究設計質量均被評價為低質，所以不能有力地證明在治療急性上呼吸道感染中痰熱清注射液組明顯優(yōu)于病毒唑注射液組，只能提示在急性上呼吸道感染的治療中痰熱清注射液可能優(yōu)于病毒唑注射液。見圖1。

2.2.2 改善發(fā)熱癥狀的療效分析 在納入文章的研究中，有3項研究對發(fā)熱癥狀分別在1d內、1～3d、3d后改變的例數(shù)進行了比較。以3天內改善發(fā)熱癥狀的有效率(有效率=(1天內改變的例數(shù)+1－3天內改變的例數(shù))/總例數(shù)×100%)作為陽性結果，將全部試驗數(shù)據合并。3項研究共收集病例308例，痰熱清注射液組與病毒唑注射液組的有效率分別為79.87% (127/159)和 57.05%(85/149);異質性檢驗 χ2=2.57， 自由度 =2，P=0.28。提示上述3項研究具有同質性，故采用固定效應模型; 合并效應值 OR=2.99(95%CI)， 可信區(qū)間為 1.80 ～4.94，P＜0.00001，菱形完全居于中線的右側，提示痰熱清注射液組和病毒唑注射液組3天內改善發(fā)熱癥狀的有效率有顯著性差異;但由于納入的研究只有3項，病例數(shù)比較少，而且均為低質量研究，故只能提示在改善急性上呼吸道感染發(fā)熱癥狀的治療中痰熱清組的療效可能優(yōu)于病毒唑組。見圖2。

圖1 痰熱清注射液療效的森林圖

圖2 痰熱清注射液改善發(fā)熱癥狀療效的森林圖

2.3 出版偏倚分析 根據納入文獻報道的數(shù)據繪制漏斗圖。橫坐標OR為治療組與對照組有效率和無效率的比值，縱坐標為每個樣本OR值的對數(shù)標準誤[Se(logOR)]。如果不存在發(fā)表偏倚，則各點分布呈近似對稱的分布趨勢，呈倒漏斗形狀。納入本次系統(tǒng)評價的研究呈偏態(tài)分布，提示可能存在陽性出版偏倚，見圖3。

圖3 痰熱清注射液療效的漏斗圖

3 討論

3.1 痰熱清注射液治療急性上呼吸道感染的療效分析 痰熱清注射液由熊膽粉、山羊角、金銀花、黃芩、連翹等組成。該方以黃芩為君，其味苦性寒，具有清熱燥濕，瀉火解毒之功效。熊膽粉、山羊角為臣藥。熊膽粉藥性與熊膽相似，其味性寒;山羊角藥性與羚羊角相似，味苦咸性寒，兩者均具有平肝息風，清熱解毒等作用。金銀花為佐藥，味甘性寒，具有清熱解毒、宣肺解表的功用。連翹味苦性微寒，具有清熱宣透作用，又可引諸藥入肺經為使藥。五藥配伍使用，共奏清熱解毒、化痰止咳之功。現(xiàn)代藥理學研究證明，痰熱清注射液在體外對肺炎鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌等有一定抑制作用，可降低金黃色葡萄球菌和流感病毒感染小鼠的死亡率;降低內毒素致熱家兔和酵母致熱大鼠體溫;抑制硝酸士的寧和戊四唑致小鼠驚厥;增加小鼠氣管酚紅分泌量;延長氨水引咳小鼠和二氧化硫引咳小鼠的咳嗽潛伏期;抑制大鼠肉芽腫形成和二甲苯所致小鼠耳腫脹，具有抗菌、鎮(zhèn)咳、化痰、平喘、解驚作用[12]。現(xiàn)有的臨床研究結果經Meta分析初步表明，痰熱清注射液治療急性上呼吸道感染的療效可能優(yōu)于病毒唑注射液，尤其是在改善上呼吸道感染引起的發(fā)熱癥狀方面，療效比較確切?？v觀本次納入系統(tǒng)評價的8篇臨床試驗研究文獻，其研究仍存在不少的問題和不足，例如在隨機化方法上闡述不詳、診療標準和療效標準缺乏客觀指標、統(tǒng)計方法不確切等，可能會影響到Meta分析結論的客觀性和可靠性。因此，臨床上必須進一步規(guī)范中醫(yī)藥臨床RCT的設計，在此基礎上進行的Meta分析，其結論將更為客觀和準確。

3.2 文獻檢索及發(fā)表性偏倚 證實發(fā)表性偏倚存在的常用方法是作漏斗圖。見圖3，研究結果的分布呈偏態(tài)分布，提示可能存在陽性出版偏倚。在本次研究的文獻檢索中，檢索到的文獻均得出痰熱情注射液治療急性上呼吸道感染療效明顯優(yōu)于病毒唑注射液，未檢索到陰性和負性研究資料，可能的原因是陽性結果的論文一般比較容易發(fā)表。筆者所收集到的只是部分公開發(fā)表的文獻，大量未公開發(fā)表的文獻無法檢索，因此可能導致偏倚的出現(xiàn)。此外，研究樣本含量大小與否、治療方案有無創(chuàng)新、研究質量高低、是否受資助以及雜志特色等原因也可能會導致偏倚的出現(xiàn)。

綜上所述，通過對部分已公開發(fā)表的關于痰熱清注射液和病毒唑注射液對照治療急性上呼吸道感染的臨床研究文獻進行Meta分析，初步證實痰熱清注射液治療急性上呼吸道感染的療效可能優(yōu)于病毒唑注射液。但由于部分臨床RCT的設計仍不夠嚴謹，在一定程度上影響到研究結論的真實性和可重復性，導致研究結論難以得到醫(yī)學界的普遍承認，結果難以被推廣應用。因此，今后仍需繼續(xù)進行設計嚴謹、方法可靠的多中心臨床研究，以進一步對其療效進行準確評價。

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1004－745X(2010)10－1744－03

2010－05－10)