紀(jì)菊英 陳 琪 徐樂平 宋梓祥 孫 劍

多數(shù)研究均發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中糖尿病的發(fā)生率高于普通 人群[1-2],其原因目前仍不能確定。有學(xué)者認(rèn)為[3-4],下丘腦-垂體-腎上腺 (hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸功能異常,可能在抑郁患者的糖尿病發(fā)生中起了核心性的作用。但目前針對(duì)這一假說進(jìn)行的驗(yàn)證性研究較少,為此我們借助地塞米松抑制試驗(yàn)這一研究手段,對(duì)此進(jìn)行探討。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 均為 2005年 1月～ 2007年 1月本院精神科的住院病人。入組標(biāo)準(zhǔn):①年齡 18～ 55歲;②符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第 3版的復(fù)發(fā)性抑郁癥(≥2次抑郁發(fā)作)診斷標(biāo)準(zhǔn),17項(xiàng)漢密爾頓抑郁量表 (HAMD17)評(píng)分≥17分;③無精神病性癥狀;④為正常中國人體質(zhì)量指數(shù)(BMI=18.5～23.9kg/m2)[5];⑤半年內(nèi)無重大的應(yīng)激性生活事件;⑥入組前至少 2周未接受影響 HPA軸功能(如抗抑郁藥、神經(jīng)阻滯劑、糖皮質(zhì)激素等)、血糖水平(口服降糖藥、胰島素 )的藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①同時(shí)患有高血壓、惡性腫瘤、內(nèi)分泌疾病(糖尿病除外)、腦器質(zhì)性疾病;②妊娠期女性。均獲本人及監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書,共 70例。根據(jù)患者是否同時(shí)伴發(fā)糖尿病分為2組,每組 35例(男 15例、女 20例),兩組間的年齡、性別相匹配。

1.1.1 伴發(fā)糖尿病的抑郁癥組(病例組)根據(jù) W HO標(biāo)準(zhǔn),新近(＜3月)確診有糖尿病(FPG≥ 7.8mmol/L和 /或 2hPG≥11.1mmol/L)的抑郁癥患者 ,且無酮癥酸中毒、高滲性昏迷等糖尿病急性并發(fā)癥。年齡 22～ 50歲,平均 (42.1±8.0)歲;BMI(21.5± 1.6)kg/m2;抑郁癥病 程 4～ 42月 ,中 位數(shù) 15月 ;本次抑郁發(fā)作病期 0.8～ 4.0月,中位數(shù) 1.6月;HAMD17評(píng)分 (28.2± 5.8)分;有抗抑郁藥物治療史者 24例,無治療者11例 ;空腹血糖 (fasting plasma glucose,FPG)平均 (7.3± 1.1)mmol/L,糖負(fù)荷后 2小時(shí)血糖 (2hour plasma glucose,2hPG)平均 (14.4± 2.5)mmol/L。

1.1.2 正常糖代謝的抑郁癥組(對(duì)照組)根據(jù) W HO標(biāo)準(zhǔn),有正常空腹血糖(FPG≤ 5.6mmol/L)、正常糖耐量 (2hPG＜7.8mmol/L)的抑郁癥患者。 年齡 28～ 54歲,平均(43.3±8.9)歲;BMI(21.4±1.8)kg/m2;抑郁癥病程 8～ 60月 ,中位 數(shù)20月;本次抑郁發(fā)作病期 0.7～ 4.0月,中位數(shù) 2.0月;HAMD17評(píng)分(26.5± 5.4)分;有抗抑郁藥物治療史者 20例、無治療史者 15例;FPG平均(5.1± 0.4)mmol/L,2hPG平均 (6.0±0.9)mmol/L。

病例組 FPG、2hPG均高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均 P=0.000);其余各項(xiàng)組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (均 P＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 地塞米松抑制試驗(yàn)(dexamethasone suppression test,DST)于入組后第 3～ 4天進(jìn)行。方法為試驗(yàn)當(dāng)日禁早餐,晨8:00抽取空腹靜脈血樣、下午 16:00再次抽取靜脈血樣,注入肝素抗凝管備測(cè);晚 23:00口服 1mg地塞米松,并于次日晨 8:00同法采取空腹靜脈血樣。 DST檢測(cè)前,所有患者暫不接受抗抑郁藥治療,可予認(rèn)知治療并加強(qiáng)監(jiān)護(hù),有失眠者可加用阿普唑侖(0.4～ 0.8)mg/次,睡前服用。

放射免疫法測(cè)定皮質(zhì)醇(試劑盒由北京科美公司提供),批內(nèi)、批間變異分別為 3.5%、5.5%,使用放射免疫γ計(jì)數(shù)儀完成檢測(cè)。

DST脫抑制的定義[6-7]由于對(duì)根據(jù)服用地塞米松后(抑制后)8:00血漿皮質(zhì)醇的絕對(duì)值診斷 DST脫抑制的切點(diǎn)值,仍有有爭(zhēng)議,因此本研究以抑制后 8:00血漿皮質(zhì)醇水平 /基礎(chǔ)(抑制前)8:00血漿皮質(zhì)醇水平≥50%為 LDDST脫抑制的定義。

1.2.2 糖代謝指標(biāo)測(cè)定 入組第 2天進(jìn)行,抽取空腹靜脈血測(cè)定 FPG后,進(jìn)行 75g口服葡萄糖耐量試驗(yàn)、測(cè)定 2hPG值。糖代謝指標(biāo)完成測(cè)定前,病例組除飲食控制外、暫不使用降糖藥物。

1.2.3 量表評(píng)定 于入組當(dāng)日由固定的 1名精神科醫(yī)師評(píng)定 HAMD17量表。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析 采用 SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。組間資料的比較分別采用i2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn);Mann-Whitney U檢驗(yàn) (非正態(tài)分布資料);變量間的相關(guān)性分析采用簡單相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1 病例、對(duì)照組 LDDST血漿皮質(zhì)醇濃度的比較 病例組抑制前 8:00、16:00及抑制后 8:00的血漿皮質(zhì)醇濃度均高于對(duì)照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均 P＜0.05),見表 1。

表1 病例、對(duì)照組地塞米松抑制試驗(yàn)皮質(zhì)醇濃度的比較(nmol/L,±s,n=30)

表1 病例、對(duì)照組地塞米松抑制試驗(yàn)皮質(zhì)醇濃度的比較(nmol/L,±s,n=30)

基礎(chǔ) 8:00皮質(zhì)醇基礎(chǔ) 16:00皮質(zhì)醇抑制后 8:00皮質(zhì)醇病例組 587± 268 382± 163 276± 159對(duì)照組 463± 184 290± 141 186± 114 t 2.267 2.529 2.698 P 0.027 0.014 0.009

2.2 病例組與對(duì)照組 DST脫抑制率的比較 病例組 DST脫抑制率為 71.4%(25/35例),高于對(duì)照組的 45.7%(16/35例),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(i2=4.769,P=0.029)。

2.3 DST各時(shí)點(diǎn)血漿皮質(zhì)醇濃度與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)性分析 病例組抑制前 8:00、抑制后 8:00的血漿皮質(zhì)醇濃度,均與 FPG值有正性相關(guān) (r=0.388、0.468,P=0.022、0.012),余變量間的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均 P＞0.05),見表 2。

表2 病例、對(duì)照組血漿皮質(zhì)醇濃度與糖代謝指標(biāo)的相關(guān)(r,n=30)

3 討 論

HPA軸是抑郁癥患者中研究最多的神經(jīng)內(nèi)分泌軸。大量研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥患者有 HPA軸的功能異常,可出現(xiàn)腎上腺皮質(zhì)增生、促腎上腺皮質(zhì)激素升高、糖皮質(zhì)激素受體功能減退等改變[8-9],實(shí)驗(yàn)室檢查可發(fā)現(xiàn)血清皮質(zhì)醇升高,皮質(zhì)醇晝夜節(jié)律改變及地塞米松抑制試驗(yàn)脫抑制等,并以抑郁癥狀發(fā)作期更為明顯[10]。

本研究結(jié)果顯示,共病糖尿病的抑郁癥患者較具有正常糖代謝功能的抑郁癥患者,有更為顯著增高的基礎(chǔ)皮質(zhì)醇水平及更多的地塞米松試驗(yàn)脫抑制,提示共病糖尿病的抑郁癥患者存在更為顯著的 HPA軸功能紊亂;進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn),共病患者的糖代謝功能受損程度與其 HPA軸功能受損程度間存在密切的相關(guān)性,支持 HPA軸功能異常與抑郁癥患者所發(fā)生的糖尿病有關(guān)的假說。

既往對(duì)糖尿病患者 HPA軸功能的研究結(jié)果,為此提供了另一個(gè)角度的佐證。有研究發(fā)現(xiàn)[11-12],即使不伴有顯著抑郁癥狀的糖尿病患者也存在 HPA軸功能的異常改變,患者有血皮質(zhì)醇、尿皮質(zhì)醇水平的顯著增高。另有研究也提示[13-14],HPA軸功能亢進(jìn)與胰島素抵抗、這一糖尿病的核心發(fā)病機(jī)制之間存在顯著的相關(guān)性。目前認(rèn)為,在 HPA軸功能亢進(jìn)的情況下,過度增高的糖皮質(zhì)激素作為一種重要的、有升糖作用的激素,可促進(jìn)糖原分解并抑制肝糖原合成,刺激糖異生;可經(jīng)受體后作用影響胰島素受體的親和力,導(dǎo)致高胰島素血癥及胰島素抵抗;也可通過抑制胰島素原 mRN A的表達(dá),從而抑制胰島素分泌[15-16],從而導(dǎo)致高糖血癥的發(fā)生。

必需認(rèn)識(shí)到,糖尿病與 HPA軸功能異常之間的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜,兩者?？苫橐蚬?。既往研究在確認(rèn) HPA軸功能可對(duì)糖代謝產(chǎn)生影響的同時(shí),也發(fā)現(xiàn)由于糖尿病長期的血糖控制不佳所造成的海馬、下丘腦等處結(jié)構(gòu)與功能的損害,同樣也可導(dǎo)致 HPA軸功能的亢進(jìn)、產(chǎn)生高皮質(zhì)醇血癥[17-18]。但通常認(rèn)為,作為糖尿病后果的 HPA軸活性上調(diào),并非是高血糖癥本身(per se)的直接影響所致[19],而是作為一個(gè)慢性的、持續(xù)性的糖毒性損害過程。因此就本研究結(jié)果而言,由于所納入的病例組糖尿病均系新近診斷,可追溯的糖尿病病史相對(duì)較短,故用后一種機(jī)理來解釋本研究的結(jié)果,顯然是缺乏說服力的。

綜上所述,作者認(rèn)為 HPA軸功能紊亂可能是聯(lián)接抑郁癥、糖尿病病理機(jī)制的一個(gè)“結(jié)點(diǎn)”;而高皮質(zhì)醇血癥 (hypercortisolemia)則可能是抑郁癥、糖尿病各自病理機(jī)制的一條共同通路[20]。有理由推測(cè) ,以高皮質(zhì)醇血癥、負(fù)反饋抑制機(jī)制受損為特征的 HPA軸功能異常,與抑郁患者中糖尿病的發(fā)生有關(guān)、可能是抑郁患者共病糖尿病的重要病理機(jī)制之一。

本研究作為探索性研究,還存在一定的局限性。眾所周知,DST結(jié)果易感于多種影響因素 ,既包括年齡、BM I、精神病性癥狀等在本研究中已得到了控制的因素,也包括了地塞米松血濃度等在本研究中未予控制的因素,從而可能影響到本研究的結(jié)果。

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