楊麗娟，沈飛霞，鄭景晨，章海凌，倪連松

(溫州醫(yī)學院附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 溫州 325000)

自1891年Von Recklinghausen報道了1例甲亢患者發(fā)生多處骨折，甲狀腺激素和骨骼之間的關系第一次被提出以來，人們對這兩者之間關系的關注日益增多。到目前為止，甲亢引起的骨骼臨床結局已經(jīng)比較清楚，但是對骨密度的可逆性問題還不是很清楚；雖然有許多學者研究發(fā)現(xiàn)骨密度隨著甲狀腺功能的恢復而得到改善，但是對改善的程度和所需要的時間仍然存在爭議；同時目前對甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或者骨量減少的處理，還沒有明確的定論，所以甲亢患者的骨量在甲亢得到控制后是否能自行恢復至正常，對其處理也有著重要的指導意義。本研究通過對甲亢患者治療后不同階段骨密度的評估，初步了解甲亢性骨量減少或者骨質(zhì)疏松的可逆性問題。

1 對象和方法

1.1 研究對象 我院門診根據(jù)臨床表現(xiàn)和血清甲狀腺功能被診斷為甲狀腺機能亢進癥的50例絕經(jīng)前女性和50歲以下男性患者，所有患者接受抗甲狀腺藥物的治療（包括甲巰咪唑和丙基硫氧嘧啶）。根據(jù)從甲亢診斷和治療開始到骨密度測量間隔的時間，分為A組：≤3個月；B組：3～12個月；C組：＞12個月，D組：健康對照組。四組的年齡、性別、BMI差異無顯著性； B、C兩組之間的甲狀腺功能差異無顯著性，A組的TSH明顯較B、C兩組下降，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4明顯較B、C兩組升高；三組甲亢患者的病程分別為1個月、6個月、38.5個月（見表1）。排除可能引起低骨量的原因，如甲狀旁腺機能亢進癥、長期使用激素治療、VitD缺乏及因骨質(zhì)疏松已使用二膦酸鹽治療者。對患者和對照組進行系統(tǒng)的問卷調(diào)查，所有患者無酗酒史、無經(jīng)常飲用咖啡史，吸煙<20支/d，沒有肝腎疾病和其他系統(tǒng)慢性疾病史，沒有骨折史，否認家族中有骨質(zhì)疏松癥病史，女性患者月經(jīng)均正常，既往使用過鈣劑者不排除。

表1 患者的臨床資料比較

1.2 研究方法 患者行SXA，TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4檢查，如有骨質(zhì)疏松或者骨量減少者行血Ca，P，PTH檢查排除其他骨質(zhì)疏松繼發(fā)性因素。骨密度測量采用美國NORLRAND公司的單能X線骨吸收儀，型號為500A051，序列號為3421，測量跟骨，BMC單位為g/cm2，因所選病人為絕經(jīng)前女性和年輕男性，且為了減少年齡、性別、種族等因素對BMC的影響，BMC測量值用Z值表示。血清TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4的測定采用美國雅培2000i化學免疫發(fā)光儀，美國雅培2000i原裝進口試劑，TSH批號為60931JN00J，F(xiàn)T3批號為61926JN00G，F(xiàn)T4批號為57127M100G。

1.3 統(tǒng)計學處理方法 正態(tài)分布且方差齊，用單因素方差分析，兩兩比較用LSD；非正態(tài)分布且方差不齊，用Kruskal-Wallis H檢驗，兩兩比較用Nemenyi法；計數(shù)資料用卡方檢驗。本研究中因TSH、FT3、FT4為非正態(tài)分布的計量資料，與Z值的相關分析采用Spearman秩相關。

2 結果

2.1 甲亢治療后三個不同階段及對照組的骨密度比較 B組與A組比較，骨密度沒有明顯改善（P＞0.05）；C組較A、B兩組的骨密度有明顯升高（P＜0.01）；D組與C組之間差異無顯著性（P＞0.05），見表2。

表2 甲亢患者甲狀腺功能與骨密度(Z值）的相關性

2.2 甲亢治療后三個不同階段的骨密度與甲功進行直線相關分析，發(fā)現(xiàn)不管是甲亢未控制者，還是甲亢已控制者，兩者均沒有相關性（P＞0.05），見表3。

表3 甲亢治療后不同階段骨密度和甲狀腺功能的相關性(r值）

3 討論

目前對甲亢患者治療后骨密度恢復的程度和需要的時間仍然存在爭議。近年來，有學者報道甲亢治療1年后[1]、甲功正常7個月[2]骨密度較治療前（或甲亢活動期）上升，但與配比的健康對照人群相比，仍然偏低。之前也有學者通過對甲亢治療后的骨代謝觀察發(fā)現(xiàn)，治療后骨吸收的生化指標快速下降，骨形成指標在治療初升高，在治療后恢復至正常，但在治療的第1個月，這樣的變化有限[3]。Amato1等[1]報道甲亢患者予MMI治療12個月后骨密度較治療前明顯上升，但較健康人群偏低，OPG、I型膠原C端肽、骨源性堿性磷酸酶治療前升高，甲狀腺毒性結節(jié)患者治療6個月后有所下降，Graves病患者較前無變化，12個月后均下降，與健康人群無統(tǒng)計學差異。而Karga[4]研究提出甲亢治療后3年以上，Z值接近0，與既往無甲亢病史的人群比差異無顯著性，而且與發(fā)病的年齡無關。本研究對性別、年齡、體重指數(shù)經(jīng)過配比后，用單能X線比較甲亢治療后不同階段的骨密度，判斷予抗甲狀腺藥物治療后骨量的恢復情況。在假設甲亢患者在患甲亢之前的骨密度都是正常的，甲亢控制者在治療前的骨量與甲亢活動期患者的骨量相似的情況下，根據(jù)本研究，我們可以認為甲亢治療12個月以上（中位數(shù)38.5個月）骨密度較甲亢未控制者有明顯上升，且與健康人群無差別，但在甲狀腺功能恢復早期骨密度與未控制者相比無明顯變化。本研究及以上學者的研究均表明，在治療12個月以后，患者骨密度隨著甲亢的控制，可以得到改善，治療3年以上可恢復至正常人水平，但是骨折的風險是否與無甲亢病史的健康人群無差別，目前還不能得出結論。

骨量只是判斷骨折風險的其中一個因素，并不能預測骨質(zhì)量。有組織形態(tài)學研究發(fā)現(xiàn)甲亢患者骨量的丟失是不可逆的[5]。2005年一項124655人數(shù)的大型研究表明診斷為甲亢的患者5年內(nèi)骨折風險增加[6]。至于甲亢是否會長期使骨折的風險增加，仍需要進一步的流行病學調(diào)查以及對骨微結構的研究來明確。

在本研究中表3提示，不管是甲亢活動期，還是甲亢控制期，Z值與甲功均無相關性。而國內(nèi)袁中滿等[7]報道甲亢嚴重性是骨密度變化的敏感指標，TSH，F(xiàn)T3，F(xiàn)T4與骨密度呈負相關，可能與本研究的樣本量過小有關。但是國外Wakasugi等[8]報道說甲亢患者骨量的變化不僅僅與甲狀腺激素本身有關，還與免疫機制有關。Ban等[9]曾報道甲亢引起的骨量的變化可能與VDR-Fokl多態(tài)性有關，提示了甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或骨量減少可能并不是單純與甲狀腺激素的水平有關。

綜上所述，甲亢患者經(jīng)甲狀腺藥物治療后，骨密度可得到一定的改善。因此及時發(fā)現(xiàn)并治療甲亢，使骨密度恢復至正常，對減少將來骨折的風險有著非常重要的作用。同時，目前雖然對甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或骨量減少的治療已有不少研究，如有研究表明甲亢大鼠給予雙磷酸鹽治療[10]，甲亢患者服阿倫膦酸鹽[11]及骨鈣素[12]治療均顯示能提高骨密度，補充鈣劑、1，25-(OH)2D3對甲亢患者或伴有甲旁亢的患者有益[13]，但是目前對其治療仍然有爭議，國際上也還沒有提出明確的指南。而甲亢患者骨改變（包括骨量、骨微結構）的可逆性問題，對甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松或者骨量減少是否需要積極治療有著重要的指導意義，我們需要做進一步的研究來評估甲亢患者將來骨折的風險。

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